> 这一发现不仅揭示了宿主-微生物互作和肠道代谢在肠道炎症中的关键作用，更突出了LA介导的免疫调节在预防和治疗炎症性肠病中的巨大潜力，为未来治疗策略提供了重要的理论依据。
文献标题 ： Porphyromonas gingivalis aggravates colitis via a gut microbiota-linoleic acid metabolism-Th17/Treg cell balance axis
杂志 ：nature communications
影响因子 ：14.7
第一作者 ：Lu Jia
通讯作者 ：Junji Xu & Yi Liu
作者单位 ：Capital Medical University, Beijing
文献所用芯片 ：Mouse Th1/Th2/Th17 Array：QAM-TH17-1，一次筛选检测18个关键的小鼠Th1，Th2和 Th17因子靶标
文献介绍 ：该研究深入探讨了牙周炎与炎症性肠病（IBD）之间通过“牙龈-肠道轴”的复杂关联。研究表明，口腔中的主要致病菌——牙龈卟啉单胞菌（Pg）——即使通过口服进入肠道，也会显著加剧结肠炎的严重程度，并破坏Th17/Treg细胞的平衡。这一过程高度依赖于肠道菌群的改变，表现为拟杆菌门的增加和厚壁菌门的减少。机制上，Pg引起肠道乳酸（LA）水平下降，而乳酸通过激活芳香烃受体（AHR）介导的Stat1磷酸化，能够抑制Th17细胞分化并促进Treg细胞发育，从而在关键免疫调节中发挥作用。研究揭示了牙周病原体如何通过影响肠道菌群及其代谢产物（特别是乳酸），远程调控全身免疫反应，为理解这两种疾病的交叉机制提供了新的视角。
实验结果
一、通过向葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎的小鼠模型口服牙龈卟啉单胞菌（Pg），明确证实了牙周炎对结肠炎的显著加剧作用。无论是活菌（LiPg）还是菌体提取物（DePg），Pg均能导致体重下降、疾病活动指数（DAI）升高、结肠缩短以及组织学炎症（HAI）恶化，其中活菌组的炎症程度尤为严重。更重要的是，我们观察到肠系膜淋巴结（MLN）和结肠固有层淋巴细胞（LPL）中IL-17+Th17细胞的比例显著升高，而Foxp3+Treg细胞的比例显著下降，从而导致Th17/Treg细胞比值显著失衡。这些结果清晰地表明，Pg不仅直接加剧了结肠炎症，更通过诱导Th17/Treg细胞免疫失衡，揭示了牙周病原体在远程调控肠道炎症中的关键机制。
二、深入探讨了牙龈卟啉单胞菌（Pg）加剧结肠炎是否源于其自身毒性或肠道微生物调节。通过肠道菌群清除实验，我们发现，在抗生素预处理的小鼠中，口服Pg及其提取物均未能加剧结肠炎或引起Th17/Treg细胞失衡，这强烈暗示肠道菌群在此过程中扮演了核心角色。随后的粪便微生物移植（FMT）实验进一步证实了这一推测：接受Pg处理小鼠肠道菌群的受体小鼠，其结肠炎症状显著恶化，并伴随Th17/Treg细胞的失衡。这明确指出，Pg口服引起的结肠炎症加重和免疫失衡，并非Pg本身的直接作用，而是通过改变肠道菌群组成及其介导的机制所致。我们的数据清晰揭示了肠道微生物在牙周病原体远程调控肠道免疫和炎症中的决定性作用。
三、通过高通量宏基因组测序，揭示了牙龈卟啉单胞菌（Pg）口服给药后，结肠炎小鼠肠道菌群发生的显著变化。研究发现，活Pg比Pg提取物引起更剧烈的菌群结构改变，这与活Pg组结肠炎症更严重的结果一致。虽然菌群总丰富度（Chao1指数）无显著差异，但Pg给药增加了菌群多样性（Simpson指数）。PCoA分析显示，活Pg组与对照组的菌群组成差异更大。在门水平上，活Pg组小鼠的拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度显著增加，而厚壁菌门（Firmicutes）、疣微菌门（Verrucomicrobia）和放线菌门（Actinobacteria）的丰度则下降。重要的是，拟杆菌门的增加与结肠炎的严重程度（HAI/DAI）呈正相关，而厚壁菌门的减少则与结肠炎恶化相关。荧光原位杂交（FISH）进一步证实了拟杆菌门和Pg在结肠中的增加。这些结果共同表明，Pg加剧结肠炎的关键机制在于导致肠道菌群失衡，特别是拟杆菌门的过度增长和厚壁菌门的减少。
四、深入探究了牙龈卟啉单胞菌（Pg）口服给药如何通过肠道菌群介导的代谢变化加剧结肠炎。之前的研究发现，Pg导致拟杆菌门增加、厚壁菌门减少。基于此，我们通过非靶向代谢组学分析发现，乳酸（LA）代谢通路在Pg处理组中出现最显著的变化，且LA水平在Pg组中明显受到抑制。为验证LA的关键作用，我们直接向结肠炎小鼠口服LA，结果显示LA显著缓解了结肠炎症状，并纠正了Th17/Treg细胞的失衡，即使在肠道菌群被清除后LA仍能发挥作用。这表明，Pg通过干扰肠道菌群组成，导致关键代谢产物LA的产生减少，进而加剧结肠炎症和免疫失衡。这一发现明确揭示了Pg作为牙周病原体，通过影响肠道微生物代谢，远程调控宿主免疫反应的深层机制。
五、深入探索了乳酸（LA）在体外调控Th17和Treg细胞分化的机制。在基础T细胞激活条件下，不同浓度的LA并未显著影响IL-17或Foxp3的表达。然而，当我们引入TGF-β以诱导Treg细胞分化时，随着LA浓度的增加，Foxp3+Treg细胞的比例呈现下降趋势。更重要的是，在模拟结肠炎微环境的Th17细胞诱导条件下（即同时加入TGF-β和IL-6），我们发现LA浓度达到50μM及以上时，能够显著抑制IL-17的表达，同时促进Foxp3的表达。这表明，在促炎环境中，LA能有效地抑制Th17细胞分化，并促进其向Treg细胞转化。这些体外实验结果与我们在体内观察到的LA通过降低Th17/Treg细胞比值来缓解结肠炎的发现高度一致，且排除了LA对T细胞增殖或凋亡的直接影响。这清晰地阐明了LA作为关键代谢产物，在免疫平衡调节中的直接作用。
六、深入揭示了乳酸（LA）调控Th17/Treg细胞平衡的分子机制。通过宏基因组学分析，我们发现芳香烃受体（AHR）复合体是Pg诱导结肠炎中Th17分化信号通路的特征性生物标志物。实验证实LA与AHR具有高亲和力结合，并促使AHR-HSP90复合体解离，AHR随后转位进入细胞核并与ARNT结合。在Th17极化条件下，LA能促进Stat1和Stat5的表达，同时抑制Stat3。进一步研究发现，LA与AHR结合后，特异性地导致Stat1在Ser727位点发生磷酸化。最关键的是，LA对IL-17+Th17细胞的抑制和对Foxp3+Treg细胞分化的促进作用，都明确依赖于AHR。综上所述，研究明确证实，在Th17极化培养条件下，LA作为AHR的拮抗剂特异性结合AHR，进而驱动Stat1在Ser727位点的磷酸化，最终抑制IL-17表达并增强Foxp3表达，从而有效调控免疫平衡。这一发现为理解宿主-微生物互作及免疫治疗提供了全新的靶点和机制。
七、通过体内实验，明确证实了牙龈卟啉单胞菌（Pg）口服给药通过乳酸（LA）-芳香烃受体（AHR）代谢通路，调控Th17/Treg细胞失衡并介导结肠炎的机制。在野生型小鼠中，与单独Pg处理相比，Pg与LA联合给药显著缓解了结肠炎症状（包括结肠长度缩短、体重减轻、DAI和HAI），并恢复了由Pg引起的Th17/Treg细胞失衡。这进一步印证了LA补充可以纠正Pg诱导的肠道免疫紊乱。更重要的是，在AHR敲除（AHR KO）小鼠中，LA补充未能改善Pg加剧的结肠炎，也未能纠正Th17/Treg细胞的比例。这有力地证明了LA必须通过与AHR结合才能发挥其免疫调节和抗炎作用。综上所述，我们的研究在体内AHR敲除模型中证明，LA以AHR依赖性方式缓解了Pg引起的结肠炎恶化和Th17/Treg细胞失衡。所有这些发现共同构建了一个完整的机制轴线：口服Pg加剧结肠炎是通过肠道菌群-代谢产物LA-Th17/Treg细胞平衡轴实现的。
实验讨论 ：研究全面阐明了牙周病关键致病菌——牙龈卟啉单胞菌（Pg）——如何通过一个精密的“肠道菌群-代谢产物乳酸（LA）-Th17/Treg细胞平衡”轴，显著加剧结肠炎症。我们发现，Pg口服给药能导致小鼠体重减轻、疾病活动指数升高、结肠缩短及组织学损伤加重。通过肠道菌群清除和粪便微生物移植实验，我们确证Pg加剧结肠炎是肠道菌群依赖性的。具体而言，Pg引起肠道菌群失调，表现为微生物多样性增加、拟杆菌门（Bacteroidetes）比例上升以及厚壁菌门（Firmicutes）比例下降，这种改变不利于关键代谢产物乳酸（LA）的生成。我们进一步揭示了分子机制：Pg诱导的LA减少，通过影响Th17/Treg细胞的平衡，加剧了肠道炎症。LA作为芳香烃受体（AHR）的有效配体，能特异性结合AHR，进而驱动Stat1在Ser727位点磷酸化，从而抑制Th17细胞分化并促进Treg细胞产生，最终维持免疫稳态。在AHR缺陷的小鼠模型中，LA的保护作用消失，这有力证明了LA的免疫调节功能是AHR依赖性的。该研究首次系统性地构建了Pg加剧结肠炎的完整通路，即“肠道菌群失调 → LA生成减少 → AHR-Stat1通路激活 → Th17/Treg细胞失衡 → 结肠炎症恶化”。这一发现不仅揭示了宿主-微生物互作和肠道代谢在肠道炎症中的关键作用，更突出了LA介导的免疫调节在预防和治疗炎症性肠病中的巨大潜力，为未来治疗策略提供了重要的理论依据。
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