> 在生命科学与基础医学的浩瀚探索史中，人类对肿瘤的认知经历了一场深刻的范式转移。
在生命科学与基础医学的浩瀚探索史中，人类对肿瘤的认知经历了一场深刻的范式转移。从早期将目光完全聚焦于癌细胞自身基因突变的“还原论”视角，我们正无可阻挡地迈入以肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）为核心的“系统生态学”时代 。在这个极其复杂、高度动态且充满生存压力的极端生态圈中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）无疑是最引人注目的先天免疫细胞群体。在诸多实体瘤中，TAMs 的浸润丰度甚至可以高达肿瘤组织总细胞数的50% 。它们不仅是肿瘤发生发展的“旁观者”，更是重塑局部免疫微环境、介导免疫逃逸、诱导血管生成以及导致临床靶向与免疫治疗耐药的“核心幕后推手” 。
然而，随着单细胞多组学、空间转录组学以及高分辨质谱代谢组学技术的爆发式演进，我们必须深刻意识到：建立在传统体外骨髓源性巨噬细胞（BMDM）基础上的“M1（抗肿瘤、促炎）与M2（促肿瘤、抑炎）”二元对立极化模型，已经远远无法精确描绘 TAMs 在活体肿瘤微环境中的高度异质性与极端可塑性 。我们正在全面步入“巨噬细胞极化2.0”的全新纪元。
在这个新纪元中，“代谢重编程”（Metabolic Reprogramming）的内涵得到了史无前例的拓展。它不再仅仅被视为癌细胞为了满足自身无限制增殖需求而进行的被动底物适应（即经典的奥托·瓦伯格效应，Warburg Effect），而是演变为一种极其主动的、具备深刻表观遗传调控功能的“代谢-免疫对话”机制 。代谢产物本身跨越了传统生化反应的边界，成为了穿梭于细胞间的通讯信使与表观遗传修饰的直接底物，在微观尺度上精准且不可逆地决定着 TAMs 的命运轨迹 。本文将深入分子机制的幽微之处，全景式剖析 TAMs 在代谢重编程驱动下的高维度极化演变，探讨乳酸化、衣康酸等前沿代谢物如何打破现有的肿瘤免疫治疗瓶颈，并深刻展望基于靶向 TAMs 免疫代谢的下一代实体瘤精准干预策略。
一、 打破二元对立：单细胞与空间转录组揭示的 TAMs 高分辨率生态图谱
在过去的数十年里，免疫学界普遍采用简化的体外刺激模型来定义巨噬细胞的状态：脂多糖（LPS）或干扰素-γ（IFN-γ）诱导产生具有杀伤性的 M1 型巨噬细胞，而白细胞介素-4（IL-4）或 IL-13 则诱导产生参与组织修复与免疫抑制的 M2 型巨噬细胞 。然而，真实的实体瘤微环境是一个充斥着低氧、酸中毒、营养极度匮乏以及大量坏死碎片的混沌系统。在这种极端压力下，TAMs 往往同时表达 M1 与 M2 的标志物，呈现出一种高度动态、连续过渡的转录光谱（Transcriptional spectrum） 。
- 泛癌种视角下的异质性解构：SPP1⁺ 与 C1QC⁺ TAMs 的命运分野
近年来，通过对人类泛癌种（Pan-cancer）的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据进行高维度无监督聚类分析，学术界成功鉴定出多个具有独特转录特征、起源路径与临床意义的 TAMs 核心亚群。其中，最具代表性且展现出截然相反免疫功能的，便是 SPP1⁺ TAMs 与 C1QC⁺ TAMs 。这两种细胞亚群的发现，彻底颠覆了我们对肿瘤相关巨噬细胞同质性的刻板印象。
C1QC⁺ TAMs 亚群在转录组学上表现出对免疫监视和抗原提呈功能的显著偏好。追踪其个体发育轨迹（Ontogeny），这群细胞极有可能起源于器官早期的组织驻留型巨噬细胞（Resident tissue macrophages），例如肝脏的库普弗细胞或中枢神经系统的小胶质细胞 。其最显著的分子特征是高表达补体系统经典途径的核心组件（如 C1QA、C1QB、C1QC）以及主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC-II，如 HLA-DRA、HLA-DRB1） 。功能层面上，C1QC⁺ TAMs 保留了强大的吞噬功能和抗原提呈能力，能够有效激活并招募外周 CD8⁺ T 细胞，维持基本的抗肿瘤免疫应答。大量的回顾性临床队列数据证实，C1QC⁺ TAMs 在肿瘤微环境中的高浸润度，与患者的良好总生存期（OS）以及对免疫检查点抑制剂（ICI）的积极响应呈高度正相关 。
与此形成鲜明对比的是 SPP1⁺ TAMs 亚群。这一亚群被认为是肿瘤血管生成、细胞外基质重塑与深度免疫排斥的核心驱动者。发育轨迹推断表明，SPP1⁺ TAMs 主要来源于不断被肿瘤趋化因子招募的外周血循环单核细胞，部分甚至是由髓源性抑制细胞（如 THBS1⁺ MDSCs）在肿瘤微环境的极端诱导下终末分化而来 。SPP1（分泌型磷酸蛋白1，亦称骨桥蛋白）的异常高表达，不仅能够直接激活肿瘤干细胞的自我更新通路，更能通过与其受体整合素（Integrin）家族成员及 CD44 的强效互作，诱导剧烈的细胞外基质重塑 。更为致命的是，SPP1⁺ TAMs 能够大量分泌血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMPs），在肿瘤实质周围构筑起一道致密的物理与生化屏障。这种屏障直接阻断了 CD8⁺ T 细胞向肿瘤核心区域的浸润，从而在组织学上形成了典型的“免疫排斥型”（Immune-excluded）微环境 。
为了更清晰地展示这两种关键亚群的异同，我们可以通过以下结构化数据进行深度对比：
核心维度 C1QC⁺ TAMs (免疫监视与抗原提呈亚群) SPP1⁺ TAMs (血管生成与免疫抑制亚群) 主要起源与分化轨迹 胚胎期卵黄囊/胎肝衍生的组织驻留型巨噬细胞为主
外周血单核细胞（Monocytes）及 THBS1⁺ MDSCs 浸润分化 核心基因转录特征 C1QA , C1QB , C1QC , HLA-DMB , TREM2 , MSR1 SPP1 , VEGFA , FN1 , MMP9 , CD44 微环境空间分布定位 多散布于血供丰富、氧分压较高的癌周正常组织边缘及间质区
高度富集于肿瘤内部的缺氧坏死区（Hypoxic necrotic core）及肿瘤-间质侵袭前沿 核心生物学功能机制 补体激活、抗原摄取与交叉提呈、维持 CD8⁺ T 细胞活化状态
促进病理性血管生成、重塑细胞外基质、诱导肿瘤细胞 EMT、介导 T 细胞排斥 临床预后与治疗响应 高浸润度预示较长的总生存期（OS），对 PD-1/PD-L1 阻断疗法敏感
高浸润度预示极差的预后与早期转移，对传统化疗及免疫治疗存在严重耐药性
- 空间转录组学（Spatial Transcriptomics）揭示的生态位法则
如果说单细胞测序让我们看清了巨噬细胞的“基因图谱”，那么空间转录组联合多重免疫荧光技术则为我们揭示了它们在肿瘤组织中的“地理生态位”（Niche）。空间转录组数据明确指出，SPP1⁺ TAMs 并非孤立存在，它们特异性地富集于肿瘤内部的缺氧坏死区，并与癌相关成纤维细胞（FAP⁺ CAFs）发生极其密切的配体-受体交互，共同组装成一个不可分割的抑制性多细胞功能模块 。
在这种特定的空间物理环境下，缺氧信号（如 HIF-1α 和 HIF-2α 的稳定表达）构成了驱动单核细胞向 SPP1⁺ TAMs 终末分化的绝对环境压力 。相反，C1QC⁺ TAMs 则被边缘化，游离于缺氧核心之外。这种空间分布的异质性，完美诠释了肿瘤内部代谢梯度（如氧气梯度、营养物浓度梯度）的物理学边界，是如何自上而下地决定了巨噬细胞群体的分化命运的。
二、 代谢重编程：肿瘤微环境中的“能量剥夺”与 TAMs 的生存智慧
TAMs 在肿瘤微环境中的极化，本质上是其为了应对极端环境压力而进行的细胞底层代谢网络重连（Metabolic rewiring）。在这个生态系统中，癌细胞凭借极高的需氧糖酵解速率（即经典的 Warburg 效应）和谷氨酰胺贪婪摄取，无情地掠夺了大部分有限的营养物质，并向胞外释放海量的乳酸、H⁺ 离子及活性氧（ROS） 。微环境随之呈现出极其恶劣的低 pH、低葡萄糖与严重缺氧特征。为了在这种“代谢荒漠”中生存并执行其促肿瘤功能，TAMs 展现出了令人惊叹的代谢柔性（Metabolic plasticity）。
- 糖代谢的双重变奏：能量引擎与转录开关
在经典的巨噬细胞代谢理论中，M1 极化高度依赖于快速的糖酵解途径，以爆发式产生 ATP 和 ROS 应对急性感染；而 M2 极化则被认为主要依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和完整的三羧酸（TCA）循环 。然而，在复杂的肿瘤微环境中，这种简单的划分被完全打破。
由于需要向远离血管的缺氧肿瘤核心区迁移，TAMs 必须上调葡萄糖转运蛋白（如 GLUT1）及关键糖酵解限速酶（如 HK2, PKM2）的表达，以糖酵解提供阿米巴样细胞骨架重组所需的快速 ATP 。然而，当 TAMs 真正抵达极度缺氧的区域时，由于葡萄糖已被癌细胞耗尽，mTOR 信号通路的抑制因子 REDD1 会被剧烈上调。REDD1 的激活强制阻断了 TAMs 的糖酵解进程，导致这些巨噬细胞被“囚禁”并锚定在缺氧区，进而转向以 OXPHOS 为主的 M2 样表型 。
在这一过程中，缺氧诱导因子（HIFs）扮演了极其诡谲的代谢与极化核心开关角色。过去学界普遍认为 HIF-1α 驱动 M1 极化，而 HIF-2α 驱动 M2 极化。但最新的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）临床研究强有力地反驳了这一点：在特定的 TME 中，TAMs 内 HIF-1α 的高表达反而与 M2 极化及患者的不良预后密切相关。高水平的 HIF-1α 能够直接结合在 VEGF-A 及 IL-8 等促血管生成因子的启动子区域，驱动 TAMs 大量分泌这些因子，为肿瘤构建新生血管网络 。
此外，己糖激酶2（HK2）和丙酮酸激酶M2（PKM2）在 TAMs 中不仅发挥着催化糖酵解的经典酶学功能，更展现出非经典的表观遗传调控作用。例如，PKM2 能够在特定修饰下发生核易位（Nuclear translocation），直接作为转录共激活因子参与缺氧及炎症相关基因的表达调控。这也使得靶向 PKM2 四聚体稳定的药物（如 DASA-58）或抑制剂（如紫草素 Shikonin）成为了极具潜力的微环境调节剂 。
- 氨基酸代谢的绞肉机：榨干免疫突触的最后一点养分
除了对葡萄糖的激烈争夺，TAMs 还通过极其异常的氨基酸代谢网络，主动在肿瘤微环境中营造了一个对效应 T 细胞具有绝对杀伤力的“营养绞肉机”。
• 精氨酸代谢的“绝对耗竭” ：TAMs 最为标志性的生化特征之一是精氨酸酶1（ARG1）的极度上调。ARG1 能够将 TME 中本就稀缺的必需氨基酸 L-精氨酸快速水解为鸟氨酸和尿素，直接导致周围微环境中的精氨酸浓度骤降至极度耗竭状态。L-精氨酸是 T 细胞维持存活、增殖及发挥细胞毒性功能的绝对必需品。其匮乏会导致 T 细胞受体（TCR）核心信号传导组件 CD8-CD3ζ 链的翻译受阻和降解，直接诱发 T 细胞陷入不可逆的无能（Anergy）状态 。与此同时，精氨酸分解产生的鸟氨酸作为多胺合成的核心前体，又反过来被肿瘤细胞摄取，强效促进了癌细胞的无限制增殖 。 • 谷氨酰胺成瘾（Glutamine Addiction） ：TAMs 的 M2 样极化高度依赖于外源性谷氨酰胺的摄取。谷氨酰胺不仅为 TCA 循环提供 α-酮戊二酸（α-KG）进行回补（Anaplerosis），维持线粒体的氧化呼吸，还提供了非必需氨基酸、脂质和核酸合成所需的碳源和氮源，进而支撑 TAMs 大量分泌细胞外基质蛋白和组织重塑因子 。 • 色氨酸代谢的“AhR 陷阱” ：TAMs 通过高表达吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO1），将微环境中的色氨酸大量转化为犬尿氨酸（Kynurenine）。分泌到胞外的犬尿氨酸能够穿透 T 细胞的细胞膜，直接结合并激活胞内的芳香烃受体（AhR）。AhR 信号通路的激活不仅进一步抑制了 CD8⁺ 效应 T 细胞的杀伤活性，更强效诱导了幼稚 T 细胞向调节性 T 细胞（Tregs）的方向分化，进一步在空间上强化了肿瘤的免疫抑制网络 。
- 脂质代谢：构筑坚不可摧的“免疫屏蔽盾牌”
大量的组学数据证实，脂肪酸氧化（FAO）和外源性脂质的高效摄取是 TAMs 维持其长期存活和深度免疫抑制表型的关键能量支柱 。
在 TME 中，肿瘤细胞会向胞外释放大量富含脂质的外泌体及脂蛋白复合体。TAMs 凭借其表面高表达的清道夫受体（如 CD36，MSR1）高效吞噬这些游离脂质，并在胞内形成特征性的脂滴（Lipid droplets）积累 。通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及其共激活因子 PGC-1β，TAMs 在线粒体中源源不断地进行脂肪酸氧化，生成大量的 ATP 与还原当量（NADH） 。
更为致命的是，TAMs 并非仅仅将脂质作为燃料，它们还将脂质代谢作为生产免疫抑制信号分子的兵工厂。TAMs 能够利用摄取的游离花生四烯酸途径，通过 15-脂氧合酶-2（15-LOX-2）及环氧合酶（COX-2）的连续催化，大量合成并分泌前列腺素 E2（PGE2） 。PGE2 的释放引发了多米诺骨牌效应：一方面，它作用于癌细胞自身，激活泛素样蛋白 UHRF1 等致癌信号，加速癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）和远处转移 ；另一方面，PGE2 结合在 CD8⁺ T 细胞表面的 EP2/EP4 受体上，直接瘫痪其细胞毒性分泌功能，并协助扩张 Tregs 群体，构成了一个牢不可破的病理正反馈环路 。
为直观解析这些复杂的代谢网络，我们将其核心机制梳理如下：
代谢重编程途径 关键酶/受体/转运体 TAMs 胞内代谢后果 导致肿瘤微环境免疫逃逸的具体机制 葡萄糖代谢 GLUT1, HK2, PKM2, HIF-1α
糖酵解与 OXPHOS 灵活切换，生成快速运动所需的 ATP 及缺氧适应
与 T 细胞竞争葡萄糖导致 T 细胞 IFN-γ 产能崩溃；分泌 VEGF-A 促新生血管形成 精氨酸代谢 精氨酸酶1 (ARG1)
极度消耗底物 L-精氨酸，大量生成鸟氨酸与多胺副产物
L-精氨酸耗竭导致 T 细胞 CD3ζ 链降解，诱发细胞无能；多胺反哺促进肿瘤细胞增殖 谷氨酰胺代谢 谷氨酰胺酶 (GLS), 谷氨酰胺合成酶 (GS)
提供 α-KG 回补 TCA 循环，支持脂质与核苷酸的大量从头合成
维持 M2 型巨噬细胞的长效存活与重塑基质的极化表型 色氨酸代谢 吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO1)
大量消耗 TME 中的色氨酸，生成高浓度的犬尿氨酸代谢物
犬尿氨酸激活 T 细胞的 AhR 受体，诱导调节性 T 细胞 (Tregs) 的分化与扩增 脂质代谢 CD36, MSR1, PPARγ, 15-LOX-2
大量摄取外源脂质形成脂滴，强化脂肪酸氧化 (FAO) 能量产出
合成并分泌 PGE2，促进肿瘤细胞 EMT 并抑制抗肿瘤 T 细胞的免疫应答 三、 乳酸化修饰（Lactylation）：连接糖代谢危机与表观遗传重塑的“分子桥梁”
如果我们要评选过去五年中肿瘤代谢与表观遗传学交叉领域最震撼人心的突破，非“乳酸化修饰”（Lactylation）莫属。在长达近一个世纪的时间里，乳酸（Lactate）一直被生物学界刻板地视为缺氧代谢的终末副产物，是导致局部组织酸中毒和肌肉疲劳的“代谢废物”。然而，2019年芝加哥大学赵英明教授团队在国际顶级期刊《Nature》上首次报道了组蛋白的乳酸化修饰（Histone Lactylation），彻底颠覆了这一陈旧认知。这一划时代的发现证明，乳酸绝不仅是代谢废料，而是一种能够直接进入细胞核、参与深层表观遗传转录调控的强大信号分子 。
在肿瘤微环境中，癌细胞通过几近疯狂的需氧糖酵解产生海量的 L-乳酸。这些积累在组织间隙的乳酸，通过巨噬细胞膜表面的单羧酸转运蛋白（MCTs，如 MCT1/MCT4）被 TAMs 大量摄取入胞内 。在巨噬细胞的细胞质与细胞核网络中，乳酸首先被酶促转化为高活性的乳酰辅酶A（Lactyl-CoA）。随后，在特定乙酰基转移酶（如 p300 家族蛋白）的非经典催化作用下，乳酰基团被共价连接到组蛋白（如 H3K18la）或其他关键非组蛋白的赖氨酸残基上，完成“乳酸化修饰” 。
- “乳酸时钟”：驱动 TAMs 走向不可逆的免疫抑制深渊
赵英明团队的研究揭示了一个令人警醒的机制——“乳酸时钟”（Lactate clock）。在巨噬细胞被炎性信号初步激活的后期，随着糖酵解产生或外源摄取的乳酸浓度不断升高，TAMs 胞内组蛋白的乳酸化水平呈时序性、阶梯式上升。这种由乳酸介导的组蛋白修饰，其空间体积大于传统的乙酰化修饰，能够极其有效地松弛染色质构象，直接打开了诸如 Arg1 （精氨酸酶1）、 Retnla 、 Mgl2 等典型 M2 型免疫抑制相关基因的启动子区域 。
这一修饰过程不仅在转录层面促使巨噬细胞从早期的促炎状态平滑过渡到晚期的促组织修复与免疫抑制状态，更完美解释了一个长久以来的临床谜团：为何在充满高浓度乳酸的肿瘤微环境（如低氧核心区）中，即便给予强烈的促炎刺激，TAMs 依然总是不可逆转地滑向促肿瘤的 M2 极化深渊 。乳酸化，正是癌细胞利用自身代谢废物对免疫系统进行的一场教科书般的表观遗传“洗脑”。
- 巅峰机制解析：BCL3 K21 位乳酸化如何主导胰腺癌的免疫逃逸
乳酸化修饰的内涵远不止于组蛋白。在最新的一项针对“癌症之王”——胰腺导管腺癌（PDAC）的巅峰研究中（近期刊载于 bioRxiv 等平台，引起极大学术震动），科学家将代谢重编程与非组蛋白表观遗传的交织演绎到了极致 。众所周知，PDAC 以极度增生的致密促纤维化间质和极度匮乏的血供著称，其微环境中的缺氧程度和乳酸浓度几乎冠绝所有实体瘤。
该研究利用高精度代谢组学与全基因组乳酸化图谱（Global lactylome profiling）发现，当 PDAC 内部的 TAMs 摄取了极其浓烈的肿瘤源性 L-乳酸后，其细胞内的关键转录共调节因子 BCL3（B细胞淋巴瘤3蛋白）在特定的赖氨酸第21位点（K21）发生了位点特异性的 L-乳酸化修饰 。
这一修饰并非无关痛痒的点缀，K21 位的乳酸化犹如一个极为敏锐且具有决定性的“分子开关”，引发了后续一系列灾难性的级联反应：
- 静电势崩溃与核易位 ：赖氨酸原本携带的正电荷被乳酰基团中和，不仅改变了 BCL3 的局部表面电荷分布，更引发了深度的蛋白质变构效应。这种构象变化直接驱动原本在胞质中处于游离或非活性状态的 BCL3 发生显著的核易位（Nuclear translocation） 。 2. 异常复合体的锁定 ：进入细胞核后，乳酸化的 BCL3 表现出对经典炎症通路 NF-κB 家族 p50 亚基极其异常的高亲和力，两者结合形成了一个在热力学上异常稳固的 BCL3-p50 异源二聚体复合体 。 3. 空间位阻与竞争性排斥 ：这个非经典的 BCL3-p50 复合体凭借其强大的结合亲和力与空间位阻优势，无情地将原本结合在靶基因 DNA 响应元件上的促炎亚基 p65 强行“排挤”出去（Competitively displaces the pro-inflammatory p65 subunit） 。 4. 转录输出的彻底重接线（Rewiring） ：随着 p65 被驱逐，NF-κB 信号通路的转录输出发生了从“促炎/抗肿瘤”到“抑炎/促肿瘤”的灾难性重接线。TAMs 彻底关闭了 TNF-α、IL-1β 等关键促炎因子的转录，转而开启了支持肿瘤基质增生与免疫排斥的网络 。
为了验证这一极致的分子逻辑，研究人员在原位胰腺癌小鼠模型中，通过基因编辑技术将巨噬细胞中的 BCL3 精准替换为丧失乳酸化能力的突变体（K21R）。奇迹发生了：面对同样高浓度的乳酸压力，K21R 突变体巨噬细胞完全免疫了乳酸驱动的表型重塑，肿瘤生长受到了前所未有的严重限制 。进一步结合临床胰腺癌患者队列的空间转录组分析，证实高表达“BCL3-乳酸化”特征的 TAMs，在物理空间上与 CD8⁺ T 细胞被排斥的“冷肿瘤区域”（Cold tumor zones）达到了完美的共定位，并且是预测患者生存期极度恶化的独立且强效的分子标志物 。
这一发现的学术震撼力在于：它首次将乳酸的生物学功能从宽泛的组蛋白结构调节，精细化拓展至对特定转录因子（非组蛋白）的原子级构象调控。更为重要的是，它为靶向胰腺癌等“免疫沙漠”微环境，提供了一个史无前例的精确干预靶点——靶向 BCL3 及其乳酸化机制，将成为逆转巨噬细胞病理极化的新一代核武器。
四、 衣康酸（Itaconate）：三羧酸循环的“代谢破缺”与免疫代谢的双刃剑
如果说乳酸化是糖酵解危机向表观遗传延伸的桥梁，那么衣康酸（Itaconate）则是线粒体核心代谢枢纽——三羧酸循环（TCA Cycle）发生“代谢破缺”（Metabolic Break）后诞生的最璀璨、但也最具争议的免疫代谢物 。
在生理状态下，三羧酸循环是一个闭环的能量引擎。然而，当巨噬细胞遭遇强烈的炎性刺激（如 Toll 样受体配体 LPS 刺激）时，为了迅速满足应激抗感染的巨大生物合成需求，其线粒体代谢网络会发生一种近乎悲壮的“断腕”式重配。TCA 循环会在异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化步骤处发生剧烈的代谢断裂（Break），导致上游的柠檬酸和顺乌头酸大量积累。此刻，一种名为免疫应答基因1（IRG1，现统称为乌头酸脱羧酶 ACOD1）的酶会被极其迅猛地诱导表达。ACOD1 迅速接管了积累的顺乌头酸，催化其脱羧生成一种全新的代谢物——衣康酸 。
- 衣康酸的多维抗炎与免疫调节机制：以柔克刚的分子化学
衣康酸并非一种普通的有机酸，它本质上是一种具有极强亲电性（Electrophilic properties）的 α,β-不饱和二羧酸 。这一独特的化学结构特征，使得它能够越过传统的受体-配体结合模式，直接对靶蛋白的关键半胱氨酸残基发起迈克尔加成反应（Michael addition），进行共价的“烷基化修饰”（Alkylation）。这种基于亲电性的直接修饰，赋予了衣康酸以极高效率抑制过度炎症的超能力。
• 抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）的连锁反应 ：作为琥珀酸的同系物，衣康酸能够竞争性地与线粒体复合体 II（即琥珀酸脱氢酶，SDH）结合并抑制其活性。这一抑制行为导致了琥珀酸（Succinate）的大量累积，同时强效阻断了由 SDH 逆向电子传递（RET）产生的大量线粒体活性氧（mtROS） 。mtROS 的锐减直接从源头上掐断了 NLRP3 炎症小体的组装与过度激活，从而防止了机体在败血症等极端感染中死于自身的“细胞因子风暴”。 • 靶向 KEAP1-NRF2 抗氧化防御轴 ：衣康酸能够特异性地烷基化 KEAP1 蛋白上的关键半胱氨酸残基。被修饰后的 KEAP1 发生变构，被迫释放出其原本禁锢的关键抗氧化转录因子 NRF2。NRF2 迅速发生核易位，启动包括血红素加氧酶-1（HO-1）在内的一系列抗氧化及细胞护盾基因的转录，赋予细胞强大的抗氧化应激能力 。 • 巅峰靶向：直接瘫痪 JAK1 激酶以阻断 M2 极化 ：在关于巨噬细胞 M2 极化的研究中，最新发表在顶刊《Cell Metabolism》上的重磅研究揭示了衣康酸最精妙的一击。研究证实，内源性衣康酸及其具有高细胞膜渗透性的衍生物（如 4-辛基衣康酸，4-OI），能够直接靶向并共价修饰 JAK1 激酶上多个极度保守的半胱氨酸残基（包括 Cys715、Cys816、Cys943、Cys1130） 。由于 JAK1 是传递 IL-4/IL-13 信号的咽喉要道，这种多位点的共价烷基化直接导致了 JAK1 激酶催化活性的全盘瘫痪。下游的 STAT6 无法被磷酸化，从而在绝对的源头上彻底阻断了巨噬细胞向替代激活（M2型）方向的极化进程 。在免疫性血小板减少症（ITP）等自身免疫性疾病的体外及活体模型中，4-OI 展现了非凡的纠正巨噬细胞失衡的治疗潜力 。
- 肿瘤微环境中的衣康酸悖论：是盾牌，还是刺向 T 细胞的毒刃？
尽管衣康酸及其衍生物在对抗过度炎症及自身免疫疾病（如系统性败血症、银屑病、严重痛风、缺血再灌注损伤）中展现出了令人瞩目的临床转化前景，但在波诡云谲的肿瘤微环境中，它却暴露出“双刃剑”中极为黑暗的一面 。
大量的活体肿瘤数据无情地揭示，TAMs 以及同样具有高度抑制性的髓源性抑制细胞（MDSCs），由于长期暴露在缺氧、低营养且充满肿瘤异常代谢物（如乳酸、前列腺素）的慢性应激与微弱炎症刺激下，会持续高水平表达 IRG1/ACOD1 酶。这些免疫抑制细胞不仅在胞内囤积衣康酸，还会通过特殊的流出泵将其源源不断地释放到肿瘤微环境中 。
令人毛骨悚然的是，这些释放到胞外的衣康酸，能够被正在努力向肿瘤核心区发起冲锋的效应性 CD8⁺ T 细胞大量摄取 。一旦进入 T 细胞胞内，强亲电性的衣康酸会无差别地攻击 T 细胞关键代谢酶的半胱氨酸残基，直接导致 T 细胞的代谢引擎瞬间“熄火”，引发深刻的功能衰竭（Functional exhaustion）和免疫应答瘫痪。实验证明，如果在荷瘤小鼠中通过基因技术全局敲除 Acod1 基因，切断衣康酸的供应，抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞的浸润度、杀伤力和多能性都会得到奇迹般的恢复，MDSC 的积累大幅减少，肿瘤的增殖曲线被显著压制 。
然而，生命的奇妙远超我们的预想。衣康酸的故事并非只有绝望。近期《Nature》子刊等期刊上的突破性研究揭示了另一个令人惊叹的侧面：不仅仅是先天免疫细胞，某些特定状态下的 肿瘤细胞自身 也能截获并利用 IRG1-衣康酸这套防御网络，但产生的后果却截然不同。
研究人员发现，如果使用临床上长期作为疫苗防腐剂的硫柳汞（Thimerosal），能够非常特异性地诱导肿瘤细胞（注意，是肿瘤细胞而非巨噬细胞）内部的 IRG1 大量表达。硫柳汞通过触发肿瘤细胞的 ROS-RIPK3-IRF1 信号级联轴，强效上调了 IRG1 并催化产生衣康酸。但这一次，肿瘤细胞内积累的衣康酸并没有去毒害 T 细胞，反而通过诱导关键转录因子 TFEB 的核易位，剧烈上调了肿瘤细胞自身 MHC-I 类分子的表达和抗原提呈相关基因组的转录 。这一出人意料的代谢重配，意外且极大地增强了肿瘤细胞的“免疫原性”（Immunogenicity）。在淋巴瘤等小鼠模型中，通过瘤内注射硫柳汞诱导衣康酸生成，不仅将原本冷酷的肿瘤微环境彻底“点燃”，更使得后续的过继性 T 细胞疗法（ACT）和抗 PD-1 免疫检查点阻断疗法取得了极为惊人的抗肿瘤协同疗效 。这一反直觉的发现，彻底打破了我们对代谢物功能的刻板界定，将衣康酸的生物学功能推向了极其深邃的细胞特异性与空间特异性维度。
五、 表观遗传与代谢的深度“串扰”（Crosstalk）：重写底层生命代码
在对“巨噬细胞极化2.0”的无尽探究中，一个宏大的生命科学命题渐渐浮出水面：代谢重编程绝不是被禁锢在细胞质细胞器（如线粒体、内质网）内简单的酶促生化反应，它已经以极其隐蔽而深远的方式，深植于细胞核内的染色质三维结构网络中，构成了一个异常复杂的“代谢-表观遗传交叉串扰”（Metabolic-Epigenetic Crosstalk）全景图 。
巨噬细胞在适应肿瘤微环境压力时，其代谢通路中出现波动的多种中间产物，恰恰构成了表观遗传修饰酶（如组蛋白乙酰转移酶 HATs、甲基转移酶 KMTs、去甲基化酶 KDMs 以及 DNA 甲基转移酶 DNMTs）运作过程中不可或缺的辅因子（Cofactors）、底物（Substrates），抑或是致命的竞争性抑制剂 。代谢流的细微改变，即刻转化为表观遗传密码的无声篡改。
• 乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的潮汐与乙酰化景观 ：Acetyl-CoA 处于多种代谢途径的十字路口。在肿瘤核心区遭遇极度缺氧或葡萄糖匮乏时，巨噬细胞胞质及核内由 ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）生成的 Acetyl-CoA 浓度呈断崖式下跌。作为所有乙酰化修饰的唯一底物，Acetyl-CoA 的匮乏直接导致了 TAMs 组蛋白全基因组乙酰化水平的急剧滑坡。染色质由于失去了乙酰基团的空间排斥力而趋于高度浓缩（Heterochromatinization），大量与抗原提呈、炎症趋化相关的关键基因启动子被强行闭锁 。 • 蛋氨酸循环、α-酮戊二酸与甲基化的博弈 ：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是体内唯一可用的活性甲基供体，其浓度直接受到微环境氨基酸丰度的支配。与此同时，TCA 循环的重要代谢产物 α-酮戊二酸（α-KG），不仅是线粒体呼吸的中间体，更是核内 JmjC 结构域组蛋白去甲基化酶（如 JMJD3）和 TET 家族 DNA 去甲基化酶的专一性且绝对必需的辅因子 。 • 琥珀酸的反向扼杀与超甲基化危机 ：正如我们在衣康酸机制中所见，由 SDH 抑制导致的大量琥珀酸（Succinate）累积，不仅能在细胞质中稳定 HIF-1α 发挥促血管生成作用，当它渗入细胞核时，更展现出狰狞的一面。在生化结构上，琥珀酸是内源性的 α-KG 竞争性拮抗剂。高浓度的琥珀酸能够直接竞争性地结合并瘫痪 TET 酶和 JMJD3 的催化活性，导致巨噬细胞面临全基因组的 DNA 与组蛋白超甲基化（Hypermethylation）危机，大量原本处于开放状态的促炎基因启动子由于甲基化标记的堆积而丧失可及性 。
在更为宏观的细胞信号通路上，肿瘤微环境引发的内质网应激（ER Stress）通路——如 PERK 激酶级联反应，也被证实能够通过巧妙的代谢-表观途径推动 TAMs 的免疫抑制功能走向极致。由于局部微环境酸中毒及错误折叠蛋白的堆积，高度激活的 PERK 能够反常地上调巨噬细胞的线粒体丝氨酸生物合成途径。丝氨酸合成的繁荣促进了 α-KG 的海量生成。这些过量的 α-KG 随后如洪流般涌入细胞核，极大地增强了组蛋白去甲基化酶 JMJD3 的活性。JMJD3 犹如一把精密的生化剪刀，精准地去除了诸如 Irf4 、 Pparg 及 Mgl2 等典型免疫抑制性靶基因启动子上的抑制性甲基化标记（如 H3K27me3）。通过这一连串令人眼花缭乱的跨空间操作，PERK 信号最终在转录的最底层，死死地锁定了 TAMs 促肿瘤、促修复的 M2 表型 。
由此可见，当我们试图在临床上使用小分子药物阻断 TAMs 的某个特定代谢酶时，我们绝不仅仅是在掐断为其提供物理运动能量的供给线，我们实际上是在底层重写 TAMs 的表观遗传密码，是在试图唤醒一个被深度催眠的免疫卫士。
六、 靶向 TAMs 代谢与微环境的下一代肿瘤免疫治疗策略展望
基于对“巨噬细胞极化2.0”与微环境深度代谢重编程机理的透彻理解，我们便能深刻明白，为何在过去的十年中，那些试图使用小分子抑制剂（如单药使用 CSF1R 抑制剂或单纯的 CCL2 阻断剂）在实体瘤中系统性、无差别地清剿整个 TAMs 群体的策略，往往会在昂贵的 III 期临床试验中遭遇滑铁卢。因为这种简单粗暴的“焦土政策”，在消灭病理性的 SPP1⁺ TAMs 的同时，也无差别地抹杀了那些如 C1QC⁺ TAMs 般极具宝贵抗肿瘤潜力的良性亚群，彻底摧毁了残存的抗原提呈希望 。
下一代的精准肿瘤免疫治疗范式，必将向“精确靶向特定免疫代谢亚群”以及“通过干预核心代谢网络实现活体极化逆转（Repolarization）”的高维战略迈进 。
- 靶向核心代谢通路的药理学干预：破除能量枷锁
针对 TAMs 在糖、脂、氨基酸代谢上展现出的特定脆弱性，多款前沿的代谢抑制剂已经走出实验室，正步履维艰却又满怀希望地向临床转化 。
为了更为系统地展现这些令人振奋的临床与临床前研究进展，我们将其整理于下表：
治疗策略分类 代表性药物/候选分子 靶向的具体代谢靶点 对肿瘤微环境及 TAMs 的干预效果预估与临床现状 糖酵解抑制途径 2-脱氧-D-葡萄糖 (2-DG)
竞争性抑制己糖激酶 (HK)
在剥夺癌细胞能量的同时，能有效阻断单核细胞向缺氧核心区的趋化迁移及 M2 极化。已完成早期实体瘤临床试验 糖酵解关键酶变构 紫草素 (Shikonin), DASA-58
抑制 PKM2 核易位 / 稳定 PKM2 四聚体
强效阻断 PKM2 发挥非经典的促炎与促血管生成转录共激活功能，有效逆转微环境的高度抑制状态 重塑缺氧适应性信号 Belzutifan, PX-478
强效口服 HIF-2α 抑制剂 / HIF-1α 抑制剂
瓦解驱动 SPP1⁺ TAMs 终末分化的核心环境压力。Belzutifan 已获批用于 VHL 综合征相关癌症的治疗 中枢代谢调控轴抑制 CYH33, MK-2206
阻断 PI3K/AKT/mTOR 信号转导枢纽
显著削减微环境中 M2 样巨噬细胞与 Tregs 的绝对丰度，大幅增强效应 CD8⁺ T 细胞的浸润与细胞毒活性
- 纳米医学与巨噬细胞原位靶向递送的工程学奇迹
不可否认，系统性地施用代谢抑制剂（特别是糖酵解与 OXPHOS 抑制剂）往往会因不可避免的脱靶效应，在正常组织（如心肌、神经系统）中引发令人难以接受的严重毒副作用 。在这一困境下，纳米递送技术（Nanomedicine）为靶向 TAMs 的精准代谢重编程提供了前所未有的分辨率。
以麻省理工学院（MIT）Koch 综合癌症研究所 Sangeeta Bhatia 院士实验室为代表的前沿工程学团队，正在开发一系列令人叹为观止的物理-生物复合干预策略。研究人员利用具备特殊靶向多肽修饰的纳米脂质体，能够将极性代谢抑制剂、特定代谢酶的 siRNA 或衣康酸衍生物特异性地、高载量地递送至高表达 CD36 或 MSR1 清道夫受体的 TAMs 胞质内 。更进一步地突破在于合成生物学——研究人员利用去除了毒力因子的无致病性工程化细菌，利用其天然的厌氧趋向性，使其精确靶向并定植于实体瘤最深处的坏死缺氧区（此处正是 SPP1⁺ TAMs 的大本营）。这些细菌如同特洛伊木马，在肿瘤原位源源不断地分泌干预 TAMs 代谢的有效载荷分子，成功在活体模型中将病理性的 M2 表型强行扭转为具有猛烈肿瘤杀伤力的 M1 表型，并观察到了极其显著的肿瘤组织退缩 。
- 嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）的装甲化崛起
在细胞过继治疗（ACT）领域，CAR-T 细胞虽然在血液系统恶性肿瘤中取得了彪炳史册的辉煌，但在实体瘤面前却往往折戟沉沙。实体瘤外围致密的细胞外基质物理屏障，以及内部极度恶劣的代谢抑制微环境（高乳酸、低营养），使得 CAR-T 细胞一旦浸润便迅速陷入能量枯竭与功能衰竭。此时，巨噬细胞由于天然具备在各种恶劣组织器官中穿梭、趋化浸润的强大游走能力和极其旺盛的吞噬本能，被赋予嵌合抗原受体后的 CAR-M（Chimeric Antigen Receptor Macrophages）顺理成章地成为了撕裂实体瘤防线的新世代利器 。
通过先进的基因编辑与细胞合成技术，科学家们不仅赋予了巨噬细胞靶向识别肿瘤抗原的“雷达”，更正在体外构建具有“代谢装甲”（Metabolically Armored）的超级细胞。例如，将能够抵抗高浓度乳酸抑制的突变体基因，或者彻底消除前文所述 BCL3 K21 乳酸化位点的变异体基因，稳健地整合进 CAR-M 的底盘基因组中。这些经过史诗级武装的“终结者”细胞一旦被输注入患者体内并渗透进 TME，它们不仅能够完全无视致命的低 pH 与高乳酸化学胁迫，持续不断地发挥生猛的吞噬作用嚼碎癌细胞，还能作为微环境的“改造者”，通过大量分泌促炎趋化因子，从根本上颠覆肿瘤原有的病理代谢生态，并将原本处于沉睡或耗竭状态的宿主自身适应性 T 细胞重新唤醒，发动联合清剿 。
“生命的本质，在于物质与能量在高度组织化结构中的有序流动。”而在实体肿瘤这个被演化力量极度扭曲的修罗场中，微环境则是这场物质与能量流动被自私的癌细胞极致剥削的至暗之地。
RayBiotech小鼠巨噬细胞阵列[RayPlex® Mouse Macrophage Bead Array (12-Plex)](https://www.raybiotech.com/rayplextm-mouse-macrophage-array-1-fam-mp-1)，一次性定量检测12个小鼠巨噬细胞相关的关键因子：IL-1 beta, IL-10, TGF beta 1, IL-18, IL-23, IL-12 p70 (IL12A), CXCL1 (KC), IL-6, TNF alph, TARC (CCL17), GCSF (CSF3), MDC (CCL22)，是研究小鼠巨噬细胞的有利工具，助力科学家们的巨噬细胞研究事业。通过本文的系统性俯瞰与幽微梳理，我们可以获得一个极其清晰的顶层科学认知：巨噬细胞的极化 2.0，早已不再是传统生化教科书上那些扁平而僵硬的细胞表面 CD 分子标志物的简单罗列。它是一幅深刻交织在肿瘤三维空间地理、线粒体三羧酸循环破缺、深层蛋白质乳酸化修饰以及全基因组表观遗传调控网络中的超高维动态图景。
从被海量 L-乳酸“绑架”而被迫走向助纣为虐的异常 BCL3-p50 复合体，到因衣康酸的“代谢破缺”而阻断宿主炎性风暴的双刃剑机制；从游走于深邃缺氧坏死区、大肆促进病理血管生成的 SPP1⁺ 巨噬细胞群，到坚守在抗肿瘤前线、苦苦提呈抗原却缺乏支援的 C1QC⁺ 巨噬细胞群……这一切，绝非仅仅是肿瘤细胞与宿主免疫系统之间为了争夺微末的葡萄糖、脂质与氨基酸等基本生存资源而展开的“零和博弈”。这是癌细胞利用自身的代谢废弃物作为生化武器，通过篡改底层的表观遗传密码，对宿主最古老的先天免疫卫士进行的一场堪称完美的“信息学洗脑”与“系统级背叛”。
洞悉并精准阻断这些错综复杂的恶性“代谢-免疫交叉串扰”（Metabolic-Immune Crosstalk），正成为现代医学彻底攻克实体瘤坚固堡垒的最关键制胜之钥。在已经拉开帷幕的肿瘤免疫代谢治疗新纪元里，我们唯有深刻领悟 TAMs 充满挣扎与妥协的代谢生存哲学，以高度特异性的代谢小分子靶向药、具备极高时空精度的纳米生物靶向载体，以及被合成生物学极致武装的工程化 CAR-M 细胞作为我们的终极武器，我们才能真正破除实体瘤微环境那层似乎牢不可破的免疫排斥魔咒。让生命的曙光与不屈的希望，在人类抗击癌症这首波澜壮阔的生命交响乐的决战中，再度璀璨闪耀。
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本文主要参考文献
- Zhang, D., Tang, Z., Huang, H., Zhou, G., Cui, C., Weng, Y., … & Zhao, Y. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 574(7779), 575-580. 2. Ji, P. X., Zheng, J. H., Ma, X. S., Yu, F., Lu, Y. W., Wo, Q., … & Yong-Wei, S. (2026). L-Lactate reprograms tumor-associated macrophages to drive pancreatic cancer progression via BCL3 lactylation. bioRxiv, 2026-03. 3. Runtsch, M. C., Angiari, S., Hooftman, A., Wadhwa, R., Zhang, Y., Zheng, Y., … & O’Neill, L. A. (2022). Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages. Cell metabolism, 34(3), 487-501. 4. Tannahill, G. Á., Curtis, A. M., Adamik, J., Palsson-McDermott, E. M., McGettrick, A. F., Goel, G., … & O’neill, L. (2013). Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature, 496(7444), 238-242. 5. Cheng, S., Li, Z., Gao, R., Xing, B., Gao, Y., Yang, Y., … & Zhang, Z. (2021). A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells. Cell, 184(3), 792-809. 6. Halbrook, C. J., Lyssiotis, C. A., Di Magliano, M. P., & Maitra, A. (2023). Pancreatic cancer: Advances and challenges. Cell, 186(8), 1729-1754. 7. Biswas, S. K., & Mantovani, A. (2010). Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nature immunology, 11(10), 889-896. 8. DeNardo, D. G., & Ruffell, B. (2019). Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nature Reviews Immunology, 19(6), 369-382. 9. Pavlova, N. N., & Thompson, C. B. (2016). The emerging hallmarks of cancer metabolism. Cell metabolism, 23(1), 27-47. 10. Klichinsky, M., Ruella, M., Shestova, O., Lu, X. M., Best, A., Zeeman, M., … & Gill, S. (2020). Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature biotechnology, 38(8), 947-953.
线粒体研究专题
[ 线粒体自噬（Mitophagy）是代谢重编程（Metabolic Reprogramming）的“因”还是“果”？这个问题可能问错了 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048942&idx=1&sn=b75ea0d5a7addb407f6c115bd2b1060b&scene=21#wechat_redirect)
[ 代谢重编程（Metabolic Reprogramming）的“遥控器”是谁？线粒体嵴（Mitochondrial Cristae）的形态可能就是答案 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048953&idx=1&sn=524e1a76f6814391ef6857a76b794682&scene=21#wechat_redirect)
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[ 一文读懂线粒体：线粒体动力学/代谢重编程/自噬/PINK1/Parkin通路/BNIP3L/Nix和FUNDC1通路 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048645&idx=1&sn=ac88ee9b6954367d43723b26801cc00c&scene=21#wechat_redirect)
[ 一文读懂线粒体自噬（mitophagy）信号通路PINK1/Parkin通路及“微自噬”（MDVs）及多因子芯片 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048662&idx=1&sn=608c2c32a234ba273fc0a3274af43a2f&scene=21#wechat_redirect)
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外周免疫耐受专题
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