> 免疫耐受机制从空间和时间上可以分为两个主要阶段：中枢耐受（Central Tolerance）和外周免疫耐受（Peripheral Immune Tolerance, PIT）
免疫耐受：内稳态的基石—免疫系统是一个进化上的杰作，每日不倦地保护机体免受数千种病毒、细菌和其他微生物的侵袭。然而，这些强大的防御力量如果失去控制，可能会在一瞬间攻击其本应保护的自身组织。因此，免疫系统在行使其防御职责的同时，必须拥有一套精密的机制来识别“自我”与“非我”，并对“自我”保持“容忍”或“耐受”。这种自我耐受是维持生命内稳态的基石。
免疫耐受机制从空间和时间上可以分为两个主要阶段：中枢耐受（Central Tolerance）和外周免疫耐受（Peripheral Immune Tolerance, PIT）。中枢耐受主要发生在胸腺中，通过负向选择清除大部分对自身抗原具有高亲和力的T细胞。然而，由于自身抗原的复杂性、胸腺对所有组织抗原的表达不完全，以及某些T细胞受体的低亲和力，仍有大量自身反应性淋巴细胞不可避免地逃逸至外周淋巴组织。外周免疫耐受机制因此成为了免疫系统的“第二次安保”，通过多重调控路径，在胸腺之外维持免疫稳态，防止这些逃逸的自身反应性淋巴细胞发起攻击。如果没有高效且稳健的外周耐受机制，即使是少量逃逸的自身反应性T细胞，其累积效应也足以迅速引发多系统自身免疫病。
外周免疫耐受的重要性是长期以来免疫学研究的核心议题。在20世纪90年代，尽管T细胞作为主要的保护者已广为人知，但对于免疫系统如何在其保护力量中内置“约束”机制的理解仍不完善。2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi，正是为了表彰他们在揭示外周免疫耐受关键通路方面所取得的突破性发现。
他们的工作聚焦于识别和表征一类特殊的T细胞亚群—调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）。这些细胞是免疫系统中的“安全卫士”和“维和部队”。它们通过主动抑制其他T细胞的活化和功能，来阻止免疫系统错误地攻击自身组织。这些发现不仅为理解免疫系统为何不攻击自身提供了决定性的解释，也奠定了一个全新的研究领域，并极大地推动了针对自身免疫疾病和癌症的新型治疗方法的开发。这一奖项确认了在免疫学中，主动的负向调控和平衡机制具有与免疫激活同等甚至更高的地位。
外周免疫耐受并非单一的、线性通路，而是一个多层次、动态的调控网络，由三大核心机制构成：主动抑制（Suppression）、T细胞失能（Anergy）和克隆清除（Deletion）。这些机制协同作用，以确保对自身抗原的容忍度具有高容错率。A. 主动抑制（Suppression）：主动抑制机制的核心执行者是Foxp3调节性T细胞（Tregs）。Tregs通过细胞间的接触、分泌抑制性细胞因子和代谢干扰等多种方式，积极阻止效应T细胞（Tcons）的活化、增殖和效应功能的发挥。Tregs的作用是一种环境调节，它们通过改变局部微环境的信号输入和资源（如IL-2）分布，来迫使免疫反应终止或转向耐受。B. T细胞失能（Anergy）：T细胞失能是一种功能性的不应答状态。当T细胞识别自身抗原信号（信号1）时，如果缺乏由共刺激分子（如B7）提供的必要共刺激信号（信号2），它会进入一种长期、非反应性的“脱敏”状态。失能的T细胞虽然仍存在于体内，但功能上是缺陷的，即使随后给予足够的共刺激信号，它们也无法充分活化并引发免疫反应。这是一种预防性的机制，尤其适用于自身抗原通常呈递在缺乏共刺激信号的非专业抗原提呈细胞（APC）上的情况。C. 克隆清除（Deletion）：克隆清除是外周耐受的最后一道防线，旨在物理性地移除自身反应性T细胞。这一机制主要通过诱导细胞凋亡，特别是激活诱导的细胞死亡（Activation-Induced Cell Death, AICD）来实现。如果自身反应性T细胞因局部炎症或持续的自身抗原刺激而意外活化，且Tregs的抑制或失能机制未能成功关闭它们，AICD通路将被触发，导致这些细胞的永久性清除。这种递进式的安全结构确保了免疫力量的鲁棒性，以避免失控的免疫反应消耗自身。
外周免疫耐受机制概览及其功能后果
机制 (Mechanism) 核心T细胞亚群 信号状态 生理后果 主动抑制 （Suppression）
Foxp3+Tregs （nTregs/iTregs）
多功能（细胞因子，表面受体，代谢）
维持免疫稳态，防止自身免疫反应
失能 （Anergy）
自我反应性 T 细胞
TCR 信号充足，缺乏共刺激 （Signal 2）
T细胞对二次抗原刺激永久无反应，功能缺陷
克隆清除 （Deletion）
活化后自身反应性 T 细胞
慢性或重复 TCR 刺激
T细胞凋亡 （AICD），永久性移除抗原特异性淋巴细胞 调节性T细胞：免疫抑制的指挥中心及其分子身份—Tregs的发现与确立：对外周耐受机制的深入理解，始于对调节性T细胞的鉴定。在早期的研究中，科学家们发现正常动物体内存在某些CD4 T细胞，它们具有抑制自身免疫反应的独特能力。通过对这一自身免疫抑制性CD4 T细胞群体的表征，科学家们发现它们组成性表达白细胞介素-2受体alpha链（CD25）。CD25分子的鉴定是方法学上的一个重大突破。它使得研究人员首次能够将这类具有抑制功能的T细胞与其他T细胞区分开来，精确描绘其在胸腺中的发育途径，并评估它们强大的体内和体外免疫抑制活性。CD25不仅帮助人们鉴定出啮齿动物中的调节性T细胞，也加速了人类对具有相似表型和功能的Treg细胞的识别。
Foxp3：Treg的“主开关”—尽管CD25提供了表型上的区分，但真正揭示Treg细胞命运和功能的分子机制，是发现转录因子Foxp3 （Forkhead box P3）。后续的研究证实，Foxp3是Treg细胞发育、维持和功能发挥的关键主调控因子。Foxp3的分子核心地位得到了确凿的遗传证据支持。研究人员的发现令人信服地证明，Foxp3基因控制着Treg细胞的整个发育过程。Foxp3的遗传异常，如在小鼠中的Scurfy突变或人类的免疫调控、多内分泌病、肠病、X连锁综合征（IPEX）患者中，会导致CD25、CD4 T细胞的功能受损，引发致命的多系统自身免疫和炎症性疾病。这种缺陷导致效应T细胞的致命性超活化，这强有力地证明了Foxp3不仅仅是一个转录因子，它更是整个抑制回路的非冗余性决定因素。这种非冗余性意味着没有其他机制能够有效代偿Treg功能的缺失，从而突显了Tregs在外周免疫耐受中不可或缺的绝对核心地位。
nTregs与iTregs：起源与动态适应性—根据起源，Treg细胞主要分为两种类型：天然Tregs （nTregs）和诱导型Tregs （iTregs）。nTregs在胸腺中发育，通过胸腺选择识别自身抗原而分化形成。iTregs则在感染或炎症过程中，由外周淋巴组织中的幼稚型CD4 T细胞在特定微环境（如TGF-beta和IL-2存在下）中诱导分化而来。iTregs的产生机制体现了外周耐受的动态适应能力，允许免疫系统在遇到新的或逃逸的自身抗原时，在外周创建新的耐受细胞库。
Tregs介导的分子抑制通路：多维度的“休战”机制—调节性T细胞通过一系列复杂且相互重叠的分子机制发挥抑制作用，确保免疫系统的多重安全锁。这种高度的机制冗余性是免疫系统维持稳态的关键保障。调节性T细胞发挥抑制作用的机制之一是代谢竞争，特别是对关键细胞因子白细胞介素-2（IL-2）的消耗。Tregs组成性地高表达IL-2受体的高亲和力alpha链（CD25），这使得它们能够有效地作为“IL-2海绵”，持续从局部环境中快速吸收并消耗IL-2。由于IL-2是效应T细胞（Tcons）增殖、分化和存活的关键因子，Tregs通过消耗IL-2，有效地使周围的Tcons处于“营养饥饿”状态。这种IL-2剥夺不仅抑制了Tcons的活化和增殖，在极端情况下甚至可以诱导它们的凋亡。这种机制允许Tregs通过限制关键生存信号来控制免疫反应的规模。
Tregs通过分泌一系列免疫抑制性细胞因子，远程调控局部免疫微环境。主要的抑制性因子包括转化生长因子-beta （TGF-beta）、白细胞介素-10 （IL-10） 和白细胞介素-35 （IL-35）。TGF-beta通过其受体激活规范的SMAD依赖性信号通路发挥作用。它直接抑制Tcons的增殖和分化。此外，TGF-beta在iTreg的发育和存活中起关键作用，常常与IL-2协同工作。TGF-beta属于一个大型生长因子家族，通过自分泌和旁分泌途径调控免疫细胞功能和组织修复。IL-10主要通过靶向抗原提呈细胞（APCs）和抑制促炎细胞因子（如Th1和Th2细胞因子）的产生来发挥作用。IL-35是一种异质二聚体细胞因子，虽然其生理作用仍在深入研究中，但已被认为是独特的Treg细胞因子，并在多种体内自身免疫模型中显示出强大的抑制效应。
Tregs高表达细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），这是其抑制功能中最精妙的机制之一。CTLA-4是一种免疫检查点受体，它以高亲和力竞争性地与抗原提呈细胞（APCs）表面的共刺激分子B7（CD80/CD86）结合。CTLA-4的作用本质上是一种间接抑制：Tregs通过CTLA-4不仅阻止Tcons接收共刺激信号，更重要的是，它们诱导APC表面的B7分子迅速下调或内吞降解。这种机制有效地“剥夺”了APC激活T细胞的能力。通过调控APC功能，Tregs将免疫系统的默认状态从激活转为耐受。这种对APC功能的重塑，使得该APC随后提呈的所有抗原都倾向于诱导耐受，而非活化，构成了著名的“感染性耐受”效应的重要分子基础。
Tregs还具有直接杀伤靶细胞的能力。它们可以通过分泌穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）来诱导靶细胞（包括效应T细胞）的死亡，这是一种类似细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的机制。在代谢层面，Tregs能够通过释放免疫抑制性腺苷（Adenosine）或直接向Tcons转移环磷酸腺苷（cAMP），快速干扰TCR介导的细胞内信号传导。这包括迅速抑制钙离子动员以及核因子NFAT和NF-kappaB等关键转录因子的活化，从而使Tcons的活化信号在早期就被阻断。Treg通过多条路径确保抑制的有效性，这种高冗余性是免疫系统在面对局部炎症或肿瘤微环境等恶劣条件时，仍能保持免疫稳态的核心保障。
尽管Tregs通过消耗IL-2来抑制Tcons，但有趣的是，IL-2信号本身对于Tregs自身的发育和存活至关重要。IL-2与高亲和力的IL-2受体结合后，激活JAK-STAT信号通路，特别是STAT5信号通路。IL-2–STAT5信号通路被报道对天然Tregs （nTregs） 和诱导型Tregs （iTregs） 的发育和生存起着关键的调节作用。持续且适当的IL-2信号输入，保障了Foxp3的表达和Treg群体的维持。
转化生长因子-beta （TGF-beta）在Treg生物学中扮演了双重角色：既是抑制因子，也是诱导因子。TGF-beta信号通过其受体激活规范的SMAD依赖性信号通路。TGF-beta与IL-2协同，是幼稚CD4 T细胞在外周淋巴组织中分化为诱导型Treg（iTreg）的关键信号。这种通路通过调节Treg的数量和分化，体现了外周耐受对环境变化的动态适应。此外，TGF-beta信号通路还影响其他T细胞亚群（如细胞毒性T淋巴细胞，CTLs）归巢受体的表达，从而调控免疫细胞在不同组织间的迁移。
随着科学家们对Treg研究的深入，现代免疫学研究的重点已经从单纯关注Foxp3和Treg的数量，转向了对Treg功能稳定性的研究。在强烈的炎症微环境中，Tregs可能会受到促炎细胞因子（如IL-12）的“诱导”，失去其抑制功能，甚至转变为表达促炎细胞因子的Th1 Tregs，从而加剧病情，例如在多发性硬化症（MS）等自身免疫疾病中观察到的现象。TIGIT/Akt/FoxO1轴的发现为维持Treg的功能稳定性提供了关键的分子解释。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种新鉴定的共抑制受体，它特异性标记那些需要控制Th1和Th17反应的Tregs。
TIGIT信号传导通过一条重要的机制轴发挥作用：它抑制Akt激酶的活性，从而阻止转录因子FoxO1的磷酸化。FoxO1磷酸化的减少促进了其向细胞核的定位。FoxO1核定位是维持Foxp3表达和Treg细胞抑制功能所必需的。通过这种机制，TIGIT信号成功地抵抗了IL-12诱导的Th1程序化，显著减少了干扰素-gamma（IFN-gamma）的产生，并恢复了Treg的抑制缺陷。这揭示了一个关键的分子开关，确保Tregs在恶劣的炎症环境中仍能保持其“职业道德”—即维持抑制功能。
除了TIGIT，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）也是另一个重要的Treg表面标记。LAG-3的阻断已被证明能够消除Treg的抑制功能，而异位表达LAG-3于非Treg的CD4 T细胞中则赋予了抑制活性。对这些稳定信号轴（如IL-2/STAT5, TGF-beta/SMAD）的理解控制了Treg的“出生与生存”，而对TIGIT/Akt/FoxO1的理解则控制了Treg在复杂环境中的“功能稳定性”。靶向TIGIT通路，例如通过激动剂疗法，为治疗人类自身免疫性疾病提供了新的免疫调节策略。
T细胞失能的分子基石：泛素化与TCR信号降级—T细胞失能被认为是外周耐受的重要机制之一，其作用是在不诱发全面免疫激活的情况下，使T细胞保持在“关闭”状态，例如在响应自身抗原时。失能发生的核心分子前提是TCR信号（信号1）的接收未能伴随适当的共刺激信号（信号2）。失能T细胞的关键特征在于TCR信号转导的深层次缺陷，尤其体现在钙离子动员受损和下游关键转录因子（如NFAT）的活化受阻。失能并非仅仅是缺乏活化信号，而是免疫系统对该T细胞通路执行了主动的功能降级。深入理解失能的分子机制揭示了E3泛素连接酶家族的关键作用。E3连接酶是泛素化系统中的关键组分，它们决定了泛素化系统的特异性，负责识别并招募蛋白质底物进行泛素化。
Cbl-b 是被鉴定出的在诱导T细胞失能中起决定性作用的E3泛素连接酶。Cbl-b在T细胞接收到致耐受信号后上调表达。遗传学研究显示，Cbl-b基因缺失的小鼠不仅体外T细胞耐受诱导受损，体内耐受也受到严重影响。更具决定性的是，当重新用致耐受抗原刺激Cbl-b缺陷小鼠时，会导致大规模致死性反应，并观察到自身免疫症状的加剧。这无可辩驳地证明了Cbl-b在调节外周耐受和T细胞失能中的不可或缺的关键角色。其它E3泛素连接酶，如Itch和GRAIL （gene related to anergy in lymphocytes），也已被鉴定在失能诱导中发挥作用，凸显了泛素化系统在免疫容忍中的普遍重要性。
E3连接酶通过泛素化机制靶向TCR信号通路的关键上游分子。Cbl-b和Itch都被报道与磷脂酶C-gamma1（PLC gamma-1） 相互作用。PLC gamma-1是TCR信号通路中生成DAG的关键酶，是Ras活化的上游调节因子。Cbl-b通过介导PLC gamma-1的泛素化和降解，导致其磷酸化减少。这种分子破坏有效地阻断了TCR下游的关键信号传导，包括DAG的生成和随后的钙动员。因此，T细胞失能是一种通过泛素化介导的信号通路主动降级，使得T细胞的活化硬件被破坏，从而保证了其对自身抗原的长期非反应状态。此外，除了泛素化，蛋白质棕榈酰化（Palmitoylation）也被发现与T细胞失能的诱导有关，例如影响T细胞衔接蛋白LAT的定位，进一步揭示了失能机制的复杂性。
当主动抑制（Tregs）和功能失能（Anergy）都未能成功控制自身反应性T细胞时，克隆清除机制将作为最后的“硬”调控手段介入，以永久性地移除这些细胞。外周T细胞克隆清除的主要形式是激活诱导的细胞死亡（AICD）。AICD是一种程序性细胞死亡（凋亡），由T细胞受体（TCR）的重复或慢性刺激引起。它是活化T淋巴细胞的负向调节因子，对于在免疫反应终止后恢复T细胞稳态，以及维持外周免疫耐受至关重要。AICD的改变可能导致自身免疫性疾病。AICD通过Fas受体（CD95）与其配体FasL（CD95L）的相互作用来执行。Fas和FasL均由活化的T细胞表达。AICD的过程一般包括如下三个过程：1、信号触发与受体三聚化：FasL与Fas受体的结合，首先触发Fas受体在细胞膜上的三聚化。2、死亡诱导信号复合物（DISC）的形成： Fas受体的胞浆“死亡域”（Death Domain）随后招募接头蛋白FADD （Fas-associated protein with death domain）。Fas、FADD和未激活的Procaspase 8共同组装成死亡诱导信号复合物 (DISC) 。3、凋亡的执行：在DISC内部，Procaspase 8发生蛋白水解性的自我激活，释放激活的Caspase 8进入胞浆。Caspase 8随后启动一系列串联的半胱天冬酶（Caspase）级联反应，最终导致细胞的凋亡。
AICD机制确保了只有那些对自身抗原“执迷不悟”或过度活跃的效应细胞才会被删除。FasL的表达主要在转录水平受到严格调控。TCR持续刺激激活的NFAT（核因子活化T细胞）会促进FasL的转录上调。由于活化的T细胞通常同时表达Fas和FasL，它们可以相互诱导死亡（旁杀作用），或者被自身杀死（自杀作用），从而高效地实现克隆清除。这一机制与Treg抑制和Anergy功能关闭共同构成了外周耐受的层次结构，从功能层面和物理层面共同阻止自身免疫反应。
RayBiotech的一系列信号通路抗体芯片及自身免疫芯片也为外周免疫耐受机制的研究提供了更多的便利，使得科学家们的科研工作越来越高效：
一、Human PI3K-Akt Signaling Pathway Array，人PI3K-Akt信号通路，货号：AAH-BLG-AKT，一次半定量检测人PI3K-Akt信号通路中的关键的307个蛋白靶标，适用于血清，血浆，细胞上清，细胞裂解液，组织裂解液等多种液体样品，307个靶标列表如下：
二、Human TGF beta Pathway Phosphorylation Array，人TGF beta信号通路磷酸化芯片，货号：AAH-TGFB-1，一次半定量检测人TGF beta信号通路中8个关键的蛋白靶标的磷酸化水平，适用于血清，血浆，细胞上清等液体样品，强烈建议用细胞裂解液，组织裂解液等液体样品，8个靶标列表如下：
三、Human Autoimmune Disease IgG Autoantibody Array，人自身免疫疾病自身抗体芯片，货号：PAH-AIDG-G1，包含33种人类蛋白和双链DNA，用于同时检测10种常见自身免疫性疾病血清样本中的人IgG自身抗体，靶标列表如下：
四、Human Autoimmune Disease Biomarker Screening Array，人自身免疫疾病生物标志物筛选芯片，货号：AAH-BLG-AID，一次筛选检测214个生物标志物，适用于血清，血浆，细胞上清，细胞裂解液等液体样品，214个标志物列表如下：
外周免疫耐受机制的应用与未来展望：平衡的艺术
外周免疫耐受机制的突破性发现，不仅从根本上改变了我们对免疫系统内稳态的认知，更直接推动了免疫治疗学领域的重大变革。理解Treg的发育、功能和稳定性信号通路，为治疗自身免疫疾病开辟了靶向增强耐受的新方向。许多自身免疫疾病的病理特征是Treg功能缺陷或数量不足。体外扩增或基因工程改造的Tregs正在被研究用于过继转移，以增强患者体内的抑制力量，这是治疗自身免疫病的直接手段。另外，靶向Treg功能稳定性的分子通路，如TIGIT/Akt/FoxO1轴，具有巨大潜力。通过使用TIGIT等共抑制受体的激动剂疗法，可以稳定Treg的抑制功能，抵抗炎症因子（如IL-12）的干扰，恢复其抑制缺陷。这一策略尤其适用于多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病。
外周免疫耐受机制是一把双刃剑，虽然它们在维持自身耐受中扮演保护者角色，但在肿瘤微环境中，这些机制却被肿瘤细胞所利用，形成强大的免疫抑制屏障，帮助肿瘤逃避免疫监视。肿瘤通过招募Tregs、髓系抑制细胞以及分泌TGF-beta等免疫抑制因子来实现免疫逃逸。科学家们对外周耐受的认识，直接催生了免疫检查点阻断疗法。CTLA-4在外周耐受（通过Treg介导的APC调控）中的关键作用被证明是可被利用的。CTLA-4阻断剂在癌症治疗中通过削弱Treg的抑制功能，从而释放针对肿瘤的效应T细胞活性。许多传统的癌症疫苗策略（如DC疫苗或肽段疫苗）效果不佳，原因在于肿瘤微环境中的免疫耐受。未来的癌症免疫治疗策略，必须将疫苗与旨在克服Treg抑制或失能的策略相结合，才能获得临床益处。例如，在癌症治疗中，阻断TIGIT信号通路可能有助于破坏Treg对效应T细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。
在器官移植或造血干细胞移植领域，诱导对外来抗原的特异性耐受，并防止严重的移植后并发症，是核心临床挑战。Treg细胞疗法和针对性诱导失能或清除，旨在特异性地容忍移植物，而同时保留对病原体的免疫能力。外周免疫耐受是免疫系统为了在“攻击”与“容忍”之间实现精确平衡所演化出的最高智慧。调节性T细胞是这一智慧的核心执行者，它们通过复杂且高度冗余的分子通路网络—包括IL-2的代谢饥饿、CTLA-4对APC功能的重塑、以及通过TIGIT/Akt/FoxO1轴确保的功能稳定性—来维持机体的内稳态。T细胞失能则通过E3泛素连接酶（如Cbl-b）对TCR信号硬件的分子降级来实现长期的不应答状态。而Fas/FasL介导的AICD机制则作为最后的保障，物理性地清除过度活化的自身反应性淋巴细胞。对这些信号通路的深入理解，已经将免疫学领域的研究从被动的观察者地位，提升到能够主动引导免疫反应的工程学高度。通过精确调控Foxp3、检查点受体或E3泛素连接酶的活性，科学家们现在能够有目的地增强耐受以治疗自身免疫病，或打破耐受以抵抗癌症。未来的挑战将集中于如何实现组织和抗原特异性的免疫调控，以最小化副作用，实现真正的个性化免疫治疗。
本文主要参考文献
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