> 由 iHLCs 分泌的甲胎蛋白（AFP）在 UTOpiA 疗法治疗肝衰竭（ACLF）的过程中起到了保护肝脏、减轻损伤的重要作用，是该疗法产生治疗效果的关键机制之一。
文献标题 ：Reversal of ACLF and ALF using whole blood extracorporeal system combining HLA-depleted liver organoids with granulocyte-monocyte apheresis
杂志 ：Journal of Hepatology
影响因子 ：33.2
第一作者 ：Hitomi Yamaguchi
通讯作者 ：Takanori Takebe
作者单位 ：Tokyo Institute of Science、Osaka University、Hokkaido Univ.、Kanzo Biomedicines、Cincinnati Children’s 等
文献所用芯片 ：Rat Cytokine Array，一次筛选检测48个关键的大鼠因子靶标
文献介绍 ：急慢性肝衰竭（ACLF）是一种高致死率的严重疾病，特点是肝硬化急性失代偿并伴多器官衰竭，主要由全身性炎症反应（SIRS）引起，目前治疗手段有限（如肝移植受限于供体），预后极差。现有疗法，如粒细胞和单核/巨噬细胞清除术（GMA）虽能减轻炎症但缺乏肝代谢支持，而生物人工肝（BAL）虽旨在支持肝功能，却面临功能细胞来源不足、免疫排斥及未能直接缓解全身炎症等挑战。为此，我们开发了一种新型体外循环系统——UTOpiA，它结合了我们前期构建的、具有高功能性和免疫兼容性优化的iPSC源肝样细胞（iHLC）类器官与GMA技术，旨在通过双重作用（肝功能支持和炎症控制）显著改善ACLF及急性肝衰竭（ALF）的肝功能、抑制炎症并促进肝再生，从而提高患者生存率，以应对这一未满足的重大医疗需求。
实验结果
一、鉴于急慢性肝衰竭（ACLF）治疗对快速可用的肝支持需求，本研究选用经基因编辑敲除HLA-A、HLA-B和CIITA（三重敲除，TKO）的人诱导多能干细胞（iPSC）系，以期开发具有免疫兼容性的肝样细胞（iHLCs）。我们成功将TKO iPSC分化为形态与功能均与野生型（WT）iHLCs相似的iHLCs，并确认了其表面HLA抗原的缺失。这些TKO iHLCs不仅表达肝细胞特异性标志物，具备顶底极性，能进行胆汁酸摄取和药物代谢，且其肝脏谱系基因、转运蛋白和尿素循环相关基因的表达水平与原代人肝细胞（PHHs）相当甚至更高。虽然尿素生成量略低于PHHs但远超HepG2细胞，且白蛋白分泌、胆红素摄取和葡萄糖分泌功能与WT iHLCs及PHHs接近。这些结果共同证实，通过基因编辑获得的TKO iHLCs成功分化并保留了关键肝细胞功能，为开发“通用型”生物人工肝UTOpiA系统奠定了细胞基础。
二、为应对急慢性肝衰竭（ACLF）的挑战，本研究构建并验证了名为UTOpiA的新型体外循环生物人工肝系统。该系统通过将免疫兼容性优化的iPSC源肝样细胞（iHLCs）微囊化，以实现与全血直接接触，并创新性地将其与粒细胞和单核/巨噬细胞清除术（GMA）柱串联连接，且GMA置于iHLC上游，以提供对iHLCs的细胞保护。在胆管结扎（BDL）诱导的脓毒症相关ACLF大鼠模型中，UTOpiA系统表现出卓越的治疗效果：它显著提高了大鼠的生存率（88.9%），远优于仅使用iHLC或GMA的单一疗法以及HepG2细胞疗法。此外，UTOpiA显著改善了肝功能（降低AST、ALT、血氨和胆红素）、减轻了肾损伤（降低肌酐），并逆转了肝性脑病症状。这些关键发现证实，UTOpiA通过结合肝功能支持与全身炎症控制，有效缓解了急性肝损伤和随后的多器官衰竭，为ACLF治疗提供了突破性的双重支持策略。
三、在ACLF大鼠模型中，UTOpiA治疗显著逆转了肝组织学损伤，包括减少肝细胞坏死、肝内炎症和出血，并降低了髓过氧化物酶（MPO）阳性中性粒细胞的肝脏浸润。分子层面分析显示，UTOpiA下调了多种促炎细胞因子（如IL-1α、IL-6、TNF-α）和趋化因子，并通过RNA测序发现，UTOpiA显著逆转了ACLF相关的基因表达谱，抑制了与中性粒细胞激活、迁移和趋化相关的通路，从而减轻了肝细胞凋亡，表明其通过抑制中性粒细胞募集发挥肝保护作用。此外，在D-半乳糖胺（D-Gal）诱导的ALF模型中，UTOpiA也显著提高了生存率，改善了肝功能指标，减少了肝损伤、中性粒细胞积累和细胞凋亡。这些结果一致证实，UTOpiA系统通过强大的抗炎作用，特别是抑制中性粒细胞介导的炎症反应，有效治疗了ACLF和ALF，促进了肝脏修复。
四、通过对治疗后肝脏的RNA测序分析，我们发现UTOpiA显著上调了与氨基酸和脂肪酸代谢相关的基因，逆转了ACLF中这些基因的下调，并促进了脂肪酸氧化和ATP合成，同时抑制了糖酵解，这表明UTOpiA纠正了ACLF患者特有的线粒体功能障碍和氨基酸驱动代谢。进一步的转录因子活性推断显示，肝细胞核因子HNF1α和HNF4α在UTOpiA治疗组中被显著激活，其中HNF4α作为核心调节因子，其活性升高并使其在肝组织中的表达更为均匀。这表明，UTOpiA通过重塑HNF4α依赖的肝脏功能基因表达网络，成功恢复了ACLF中紊乱的肝脏代谢基因表达，从而促进了肝脏功能的恢复。
五、本研究发现UTOpiA系统能有效促进急慢性肝衰竭（ACLF）大鼠的肝脏再生。治疗后，我们观察到血浆中肝细胞生长因子（HGF）水平立即升高，HGF是肝再生的关键启动因子。在组织学层面，UTOpiA治疗组的肝细胞在坏死区周围显示出明显的恢复迹象，细胞密度增加，核染色致密。Ki67染色证实了UTOpiA组肝细胞增殖数量的显著增加，且这些增殖细胞表达HNF4α，表明是功能性肝细胞的再生。与此形成对比的是，对照组大鼠肝脏中细胞周期抑制蛋白p21阳性细胞大量累积，而UTOpiA治疗则显著减少了这些p21阳性细胞。这些数据共同强有力地证明，UTOpiA系统能够促进ACLF大鼠肝细胞的再生反应，这对于改善ACLF预后至关重要。
六、研究人员通过基因敲除实验证明，由 iHLCs 分泌的甲胎蛋白（AFP）在 UTOpiA 疗法治疗肝衰竭（ACLF）的过程中起到了保护肝脏、减轻损伤的重要作用，是该疗法产生治疗效果的关键机制之一。
文章讨论 ：文章探讨了一种名为 UTOpiA 的新型生物人工肝（BAL）系统，用于治疗死亡率极高的急性加慢性肝衰竭（ACLF）。该系统的核心优势在于其创新的双重作用机制： 控制炎症：系统前端的颗粒吸附（GMA）柱能有效清除血液中被激活的免疫细胞，显著降低导致多器官衰竭的全身性炎症风暴，并保护下游的肝细胞。 提供肝功能支持：系统后端的肝样细胞（iHLC）柱能模拟真实肝脏，执行关键的代谢和合成功能，帮助恢复患者自身的肝功能。 为了解决异体细胞移植带来的免疫排斥问题，研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术创造了一种低免疫原性的“通用型”iHLCs。他们选择性地敲除了最易引起排斥反应的HLA基因（HLA-A和HLA-B），同时保留了能够抑制自然杀伤细胞（NK细胞）攻击的基因（HLA-C），这为实现“现货型”细胞疗法铺平了道路。 研究还发现，这些iHLCs分泌的甲胎蛋白（AFP）在治疗中扮演了关键角色，它能够抑制肝细胞损伤、促进再生并可能参与免疫调节。与以往失败的生物人工肝技术（如ELAD系统）相比，UTOpiA在动物模型中展现出更强的疗效，并以更少的细胞数量实现了更好的效果。
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