线粒体自噬（mitophagy）在类器官（Organoid）中的研究进展：从PINK1/Parkin到受体介导通路

> 类器官技术已经彻底改变了线粒体生物学的研究版图。从PINK1/Parkin在帕金森病类器官中揭示的液体活检潜力，到BNIP3L/NIX在心脏发育中导演的代谢大戏，再到FUNDC1在肾脏损伤修复中的关键作用

在过去的二十年中，线粒体生物学领域经历了一场深刻的范式转移。长期以来，我们教科书式的认知将线粒体简单地定义为细胞的“动力工厂”，负责通过氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）产生ATP。然而，随着研究的深入，这一细胞器的功能图谱已被极大地扩展。线粒体不仅是细胞的代谢中心，更是信号转导的枢纽、钙离子稳态的调节器、先天免疫的触发器，以及细胞死亡（Apoptosis/Ferroptosis）的最终执行者。

为了维持这一复杂细胞器的稳态，真核生物进化出了一套精密的质量控制系统（Mitochondrial Quality Control, MQC）。其中，线粒体自噬（Mitophagy）——即细胞通过自噬-溶酶体途径选择性清除受损或多余线粒体的过程——构成了维持细胞健康的核心防线。而线粒体自噬的失调与衰老、神经退行性疾病、代谢性疾病以及癌症的发生发展密切相关。尽管我们在HeLa细胞等2D培养模型中对线粒体自噬的分子机制（特别是PINK1/Parkin通路）有了详尽的了解，但该领域长期面临着一个被称为“体内悖论”（In Vivo Paradox）的挑战。具体而言，虽然PINK1或PRKN（编码Parkin）基因的突变是人类早发性帕金森病（Parkinson's Disease, PD）的明确遗传病因，但相应的基因敲除小鼠模型却往往只表现出极轻微的神经表型，缺乏人类患者典型的多巴胺能神经元丢失。

这种物种间的表型差异（Species Discrepancy）提示我们，传统的2D细胞系和小鼠模型可能无法完全复现人类复杂的组织特异性微环境和代谢特征。人类神经元对线粒体功能障碍的敏感性可能远高于啮齿类动物，且受到更为复杂的细胞间通讯（如神经元-胶质细胞相互作用）的调控。类器官（Organoids）技术的兴起为解决这一困境提供了革命性的工具。作为由多能干细胞（PSC）诱导分化并自组装形成的3D组织结构，类器官在细胞类型多样性、组织架构复杂性以及代谢功能成熟度上，均显著优于传统的2D单层培养。

特别是在代谢层面，3D培养环境能够诱导细胞发生显著的代谢重编程。例如，在脂肪来源的间充质干细胞（ASCs）和去分化脂肪细胞（DFATs）的研究中，与2D培养相比，3D球体培养显著提高了线粒体DNA（mtDNA）含量、耗氧率（OCR）以及ATP生成效率，表明细胞从糖酵解向氧化磷酸化的代谢转换。这种代谢特征的成熟使得类器官成为研究线粒体自噬——这一高度依赖细胞代谢状态的过程——的理想模型。

线粒体自噬的启动并非单一路径，而是存在两套主要且相互交织的机制：泛素依赖性的PINK1/Parkin通路和受体介导的非泛素依赖性通路。这两套系统分别应对急性应激损伤和发育过程中的生理性重塑。PINK1（PTEN-induced kinase 1）和Parkin（E3泛素连接酶）构成了细胞应对线粒体膜电位（ΔΨm）丧失的核心感知系统。这一通路的发现确立了线粒体损伤识别的分子基础。

在健康的线粒体中，PINK1前体蛋白通过外膜转位酶（TOM）复合物和内膜转位酶（TIM）复合物被输入线粒体内膜（IMM）。在那里，它被线粒体加工肽酶（MPP）和早老素相关菱形蛋白酶（PARL）迅速裂解，生成的N端截短片段随后被释放回细胞质，并通过N-end rule途径被蛋白酶体降解。这种持续的输入与降解循环（Import-and-Degrade Cycle）确保了PINK1在健康线粒体表面的低水平表达，防止误启动自噬。当线粒体受损导致（ΔΨ m ）耗散时，这一输入过程受阻。全长PINK1无法穿过IMM，转而锚定在外膜（OMM）的TOM复合物上。此时，PINK1形成二聚体并发生自磷酸化激活。

激活的PINK1激酶启动了信号放大的级联反应，主要涉及两个关键底物的磷酸化：

泛素（Ubiquitin）：PINK1特异性磷酸化泛素分子的丝氨酸65位点（pSer65-Ub）。 2. Parkin：胞质中的Parkin通常处于自抑制的“封闭”构象。PINK1磷酸化Parkin的Ubiquitin-like (Ubl) 结构域的Ser65位点，导致Ubl结构域释放，暴露出E3连接酶活性中心。

一旦被激活并招募至线粒体表面，Parkin开始催化泛素分子连接到OMM上的多种底物蛋白（如VDAC1, MFN1/2, Miro）上。这些新形成的泛素链又成为PINK1的底物，进一步产生更多的pSer65-Ub，从而招募更多的Parkin。这种“前馈放大回路”（Feed-forward Amplification Loop）确保了即使是微小的膜电位变化也能迅速转化为覆盖整个线粒体的泛素外衣（Ubiquitin Coat）。最终，自噬受体蛋白（如p62/SQSTM1, OPTN, NDP52）通过其泛素结合结构域（UBA）识别这些磷酸化的泛素链，并通过其LC3相互作用区域（LIR）招募自噬体膜，完成对受损线粒体的包裹和降解。

除了应对急性损伤的PINK1/Parkin通路外，细胞还利用位于OMM上的特定受体蛋白直接介导线粒体自噬。这些受体蛋白通常包含LIR基序，能够直接与自噬体膜上的LC3/GABARAP家族蛋白结合。BNIP3（BCL2 interacting protein 3）和NIX（BNIP3L）属于BH3-only蛋白家族。它们的表达受到缺氧诱导因子1 alpha（HIF-1 alpha）的转录调控，是细胞在缺氧条件下启动线粒体自噬的主要介质。

• 结构特征：它们通过C端跨膜结构域锚定在OMM上，N端暴露于细胞质并含有LIR基序。 • 功能调控：除了诱导自噬，它们还参与调节线粒体分裂和细胞死亡。例如，BNIP3的活性受其磷酸化状态（Ser17/Ser24）的精细调控，决定了细胞是走向线粒体自噬还是凋亡。

FUNDC1是另一个关键的缺氧响应性自噬受体。它通过与线粒体分裂蛋白DRP1和融合蛋白OPA1的相互作用，精细协调线粒体的形态与质量控制。

• 磷酸化开关：在正常条件下，Src激酶磷酸化FUNDC1的Tyr18位点，CK2磷酸化Ser13位点，抑制其与LC3的结合。在缺氧或线粒体应激下，PGAM5磷酸酶使其去磷酸化，从而激活自噬。

AMBRA1不仅是自噬核心复合物Beclin 1-Vps34的调节因子，还被证实可以作为一种新型的线粒体自噬受体。

• 泛素非依赖性：研究表明，AMBRA1可以直接与LC3结合诱导线粒体自噬，这一过程既可以依赖也可以不依赖Parkin。 • 发育关键作用：AMBRA1在神经系统的早期发育中至关重要，其缺失会导致严重的神经管闭合缺陷，这与其调节细胞增殖与凋亡的平衡有关。

下表总结了主要线粒体自噬受体的关键特征：

受体名称 定位 主要诱导信号 调控机制 关键生理/病理功能 PINK1/Parkin 细胞质/OMM

（ΔΨm）丧失 (去极化)

磷酸化泛素链 (pSer65-Ub)

应激响应, 帕金森病防护 BNIP3 OMM

缺氧 (HIF-1 alpha)

Ser17/Ser24 磷酸化

缺血损伤, 肿瘤代谢重编程 NIX (BNIP3L) OMM

发育信号, 缺氧

磷酸化, 二聚化

红细胞成熟, 心脏发育 FUNDC1 OMM

缺氧, 代谢压力

Tyr18/Ser13 去磷酸化

缺血再灌注损伤, 肾脏保护 AMBRA1 自噬体/OMM

发育信号, 能量压力

泛素化修饰 (E3连接酶支架)

神经管闭合, 黑色素瘤免疫微环境大脑是人体对能量需求最高、对线粒体功能障碍最敏感的器官。脑类器官的出现，让我们首次有机会在人源性组织中观察神经元特异性的线粒体自噬缺陷。帕金森病是线粒体自噬研究的“圣杯”。如前所述，PD患者来源的iPSC分化的中脑类器官（hMOs）成功克服了小鼠模型的局限性。在携带SNCA基因三倍体（3xSNCA）或PINK1功能缺失突变的hMOs中，研究人员观察到了显著的多巴胺能神经元（DA neurons）退化。

更令人振奋的是，2025年发表在BioRxiv上的一项最新研究利用中脑组装体（Assembloids，整合了小胶质细胞前体的复杂类器官）有了突破性发现：

这一发现不仅揭示了PD潜在的致病机制（胞外mtDNA触发神经炎症），还为PD的早期诊断提供了极具潜力的液体活检生物标志物。

线粒体功能障碍与alpha-突触核蛋白（alpha-syn）聚集之间的恶性循环在类器官中得到了清晰的展现。受损线粒体产生的活性氧（ROS）促进了alpha-syn的磷酸化（pS129）和聚集；反之，聚集的alpha-syn又会进一步干扰线粒体蛋白的输入和自噬识别。在hMOs中，我们观察到这种聚集体不仅存在于神经元胞体，还广泛分布于神经突起中，形成了类似路易神经突（Lewy Neurites）的病理结构。

最新的研究还将目光投向了非神经元细胞。在PD组装体模型中，星形胶质细胞表现出显著的衰老表型（Senescence）和线粒体碎片化。有趣的是，这些病变的星形胶质细胞会丧失对他人的支持功能，甚至分泌毒性因子加速神经元死亡。这提示我们，靶向星形胶质细胞的线粒体自噬可能是一个被忽视的治疗策略。除了神经退行性疾病，线粒体自噬在神经发育中的作用也不容忽视。AMBRA1作为关键的调节因子，其功能异常与神经管缺陷（Neural Tube Defects, NTDs）密切相关。

利用神经管类器官（Neural Tube Organoids）进行的研究揭示了一个精细的调控网络：

• 机制解析：转录因子NFIC在NTD模型中异常升高，激活了miR-200b的转录。miR-200b通过直接靶向 AMBRA1 的mRNA，抑制其翻译，从而阻断了自噬流。 • 细胞命运决定：自噬的抑制导致神经上皮细胞中泛素化蛋白的累积和ROS水平升高，最终触发过度的细胞凋亡。这种细胞死亡与增殖的失衡直接导致了神经管闭合失败（如脊柱裂）。

这一发现凸显了类器官在解析复杂形态发生过程（Morphogenesis）中分子机制的独特价值，这是传统2D细胞培养无法实现的。

在AD脑类器官模型中，外源性淀粉样蛋白（A beta 1-42）处理导致了显著的线粒体自噬抑制。这表现为TOM20（线粒体外膜蛋白）水平的异常升高（意味着清除受阻）和类器官生长的停滞。更有趣的是，天然化合物高良姜素（Galangin）能够恢复自噬流，并挽救神经前体细胞（NPCs）的生长缺陷。这表明，恢复线粒体自噬可能是对抗A beta神经毒性的有效手段。

心脏不仅是人体最繁忙的器官，也是代谢转换最剧烈的器官之一。心肌细胞的成熟伴随着从胚胎期的糖酵解代谢向成体期的脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）代谢的根本性转变。心脏类器官（Cardiac Organoids）的研究为我们揭示了线粒体网络重塑的奥秘。在心脏祖细胞（CPCs）向成熟心肌细胞分化的过程中，细胞必须清除掉那些糖酵解型、结构简单的胚胎线粒体，代之以氧化磷酸化效率高、结构复杂的成体线粒体网络。

• 受体特异性：这一过程并不依赖于经典的PINK1/Parkin通路，而是高度依赖于受体介导的通路，特别是BNIP3L/NIX和FUNDC1。 • “甜甜圈”线粒体： 当在类器官中特异性敲除BNIP3L或FUNDC1时，分化中的心肌细胞会出现严重的线粒体分裂障碍，形成特征性的“甜甜圈状”（donut-shaped）受损线粒体。这些异常线粒体无法支持高效的OXPHOS，导致心肌细胞成熟受阻，收缩力减弱。

研究还发现，随着机体衰老，体细胞mtDNA突变的累积会破坏这种发育性自噬程序。这解释了为何老年人的心脏在受损后再生能力极差——因为衰老的干细胞无法通过启动正确的线粒体自噬程序来完成代谢重编程，从而无法分化为功能性心肌细胞。

在模拟心脏病发作的缺血再灌注类器官模型中，FUNDC1扮演了关键角色。

• 缺氧感应：在缺血（缺氧）阶段，FUNDC1去磷酸化，招募DRP1至MAMs（线粒体-内质网接触位点），促进线粒体分裂和随后的自噬清除。 • 保护机制：适度的线粒体自噬能够清除受损线粒体，防止细胞色素c释放和凋亡。然而，过度的自噬则可能导致线粒体库耗竭和能量危机。心脏类器官模型正在被用于筛选能够精细调节FUNDC1活性的小分子，以期在I/R损伤中找到最佳的保护窗口。

肝脏是机体的代谢枢纽，也是药物代谢的主要场所。肝脏类器官在模拟药物诱导的肝损伤（DILI）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）方面展现出了超越2D模型的优越性。线粒体毒性是许多药物导致肝衰竭的主要原因。传统的2D肝细胞培养往往因为代谢酶表达低下而无法准确预测体内毒性。一项名为“肝脏类器官毒性筛查”（Liver organoid-based Toxicity screen, LoT）的研究对比了2D与3D模型对238种上市药物的反应。结果显示，肝脏类器官在检测引起胆汁淤积和线粒体毒性的药物方面，表现出极高的敏感性（88.7%）和特异性（88.9%），远超2D模型。这得益于类器官中形成的胆管结构和极性化的肝细胞排列，能够真实模拟胆汁转运和排泄过程。

2025年发表在 Advanced Science 上的一项突破性研究开发了包含患者自体CD8+ T细胞的免疫活性肝脏类器官。该模型成功复现了氟氯西林（Flucloxacillin）诱导的特异质肝损伤（Idiosyncratic DILI），这种损伤仅在携带HLA-B*57:01风险基因的个体中发生。这证明了类器官在模拟复杂的免疫-代谢相互作用方面的巨大潜力，为个性化药物安全性评估铺平了道路。

在肝细胞癌（HCC）中，线粒体自噬与脂质代谢有着令人着迷的联系。

• Mitolipophagy（线粒体-脂滴自噬）：BNIP3不仅介导线粒体的清除，还促进溶酶体对脂滴的降解。研究发现，BNIP3作为肿瘤抑制因子，其缺失会导致肝细胞内脂质异常堆积，进而通过脂毒性促进肿瘤生长。 • 单细胞异质性：利用单细胞测序结合类器官验证，研究人员发现BNIP3的高表达并非均匀分布，而是富集在具有高增殖能力和高适应性的癌细胞亚群中。这提示我们在治疗肝癌时，靶向BNIP3可能需要考虑肿瘤的代谢异质性。

肾脏近端小管对能量需求极大，含有极其丰富的线粒体，这使其成为顺铂等肾毒性药物的首要攻击目标。人iPSC来源的肾脏类器官在暴露于顺铂后，表现出与临床高度一致的病理特征。

• 损伤标志物：单次高剂量顺铂处理可诱导AKI标志物（HAVCR1/KIM-1, CXCL8）的急剧上调，伴随广泛的DNA损伤（gamma H2AX）和细胞凋亡。 • 自噬的保护性激活：令人惊讶的是，顺铂处理同时也激活了线粒体自噬程序（BNIP3, PINK1, Parkin上调）。这是一种细胞的代偿性保护反应。实验证明，使用自噬诱导剂（如雷帕霉素或乌罗素A）可以显著减轻顺铂引起的线粒体功能障碍和细胞死亡，而抑制自噬则会加剧损伤。

对比研究发现，3D培养的肾脏类器官在代谢上比2D细胞更接近体内状态。它们更多地依赖氧化磷酸化而非糖酵解，这使得它们对线粒体毒素（如顺铂）的敏感性更符合临床实际。2D培养中常见的“Warburg效应”（即使在有氧条件下也进行糖酵解）往往会掩盖线粒体毒性药物的真实效应。为了直观展示2D与3D培养在代谢上的巨大差异，我们整理了来自脂肪来源干细胞（ASCs）和去分化脂肪细胞（DFATs）的定量数据：

表2：2D单层培养与3D球体培养的代谢参数对比

代谢参数 细胞类型 2D 单层培养 (Mean ± SD) 3D 球体培养 (Mean ± SD) 变化趋势 生理意义 OCR (耗氧率) ASCs

5 ± 15.6 pmol/min

108.8 ± 21.0 pmol/min

显著增加

线粒体呼吸功能增强

DFATs

2 ± 15.2 pmol/min

135.0 ± 27.2 pmol/min

显著增加

更强的OXPHOS依赖 ECAR (酸化率) ASCs

5 ± 3.8 mpH/min

33.0 ± 5.9 mpH/min

增加

代谢通量整体提升

DFATs

0 ± 3.7 mpH/min

42.0 ± 4.7 mpH/min

增加

ATP 含量 DFATs

6 ± 2.4 nmol/mg

26.6 ± 5.6 nmol/mg

接近翻倍

能量储备增加 糖酵解酶表达 PFKFB3

0 (基准)

9.8 ± 4.4 (ASCs)

10倍上调

糖酵解能力同步保留

G6PDH

0 (基准)

12.2 ± 2.1 (DFATs)

12倍上调

戊糖磷酸途径激活数据解读：这一数据强有力地证明了，3D培养不仅仅是形态上的改变，更引发了深刻的代谢重构。3D类器官同时上调了氧化磷酸化和糖酵解能力，表现出更高的代谢灵活性（Metabolic Flexibility）。这种“高能”状态更接近体内活跃组织的生理状态，从而解释了为何类器官在模拟线粒体疾病时能捕捉到2D模型丢失的表型。

随着科学家们对机制理解的深入，通过调节线粒体自噬来治疗衰老相关疾病已从概念走向临床。乌罗素A（UA）是石榴、浆果和坚果中的鞣花单宁（Ellagitannins）经肠道菌群代谢后的产物。它是一种强效的、进化上保守的线粒体自噬诱导剂。一项于2025年发表在 Nature Aging 上的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（Denk et al.）为我们提供了令人信服的人体数据：

• 免疫重编程：为期4周的UA补充显著扩增了中老年受试者外周血中的初始型CD8+ T细胞（Naive T cells）和记忆干细胞样T细胞（TSCM）。 • 代谢年轻化：UA处理使T细胞的代谢模式从衰老相关的糖酵解依赖，转变为更年轻、更高效的脂肪酸氧化（FAO）和氨基酸氧化模式。这种代谢转变直接依赖于线粒体自噬对受损线粒体的清除和线粒体生物发生的激活（PGC-1 alpha上调）。 • Senomorphics效应：另一项研究指出，UA还具有“Senomorphic”（衰老形态调节）特性。它通过下调cGAS-STING信号通路，减少衰老细胞因线粒体DNA泄漏而激发的慢性炎症（Inflammaging），显著降低了促炎性SASP因子（如IL-6, IL-8）的释放。

NAD+水平随年龄增长而下降，这直接限制了Sirtuins去乙酰化酶的活性，进而抑制了线粒体自噬。在Alpers病（一种严重的线粒体耗竭综合征）的皮层类器官模型中，研究人员发现补充NAD+前体（如烟酰胺核糖，NR）可以显著恢复线粒体复合物的活性，减少ROS产生，并挽救神经元丢失。这为利用NAD+前体治疗神经退行性疾病提供了坚实的类器官模型证据。

随着线粒体的研究越来越受到广大科研工作者的重视，为了更好的助力科学家们对线粒体的研究事业，RayBiotech隆重推出线粒体相关的多种试剂盒，供广大科学家使用：

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三、Mouse Absolute Mitochondrial DNA Copy Number Quantification Kit，小鼠线粒体DNA拷贝数绝对定量试剂盒，货号：MTM-CNQ-100，100个反应；

四、Mouse Mitochondrial DNA Damage Quantification Kit，小鼠线粒体DNA损伤定量试剂盒，货号：MTM-DQ-100，100个反应；

五、Rat Relative Mitochondrial DNA Copy Number Quantification Kit，大鼠线粒体DNA拷贝数相对定量试剂盒，货号：MTR-CNQ-100，100个反应；

六、Rat Mitochondrial DNA Damage Quantification Kit，大鼠线粒体DNA损伤定量试剂盒，货号：MTR-DQ-100，100个反应；

站在2025年的时间节点上回望，我们清晰地看到，类器官技术已经彻底改变了线粒体生物学的研究版图。从PINK1/Parkin在帕金森病类器官中揭示的液体活检潜力，到BNIP3L/NIX在心脏发育中导演的代谢大戏，再到FUNDC1在肾脏损伤修复中的关键作用，线粒体自噬不再是一个单一的细胞“保洁”过程，而是一个高度组织特异性、受发育程序严密调控的生命网络。

未来的挑战与机遇并存：

完全血管化：尽管目前的类器官已非常先进，但缺乏功能性的血管网络仍限制了其体积和代谢梯度的真实性。血管化类器官的构建将是下一步的必经之路。 2. 多器官互联：利用微流控芯片技术构建“多器官芯片”（Body-on-a-chip），模拟肝脏代谢产物对大脑或肾脏线粒体的影响，将进一步提升疾病模型的预测价值。 3. 3D自噬流检测技术：如何在不破坏3D结构的前提下，实时、高分辨率地监测深层组织的自噬流（Autophagic Flux）仍是技术难点。荧光寿命成像显微镜（FLIM）等新技术的应用有望突破这一瓶颈。

随着类器官技术的不断成熟，距离解开线粒体自噬调控人类健康与疾病的终极密码，已不再遥远。

本文主要参考文献

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线粒体研究专题

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[ AMPK 信号通路（AMPK Signaling Pathway）研究，看这篇就够啦 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048210&idx=1&sn=5e501f608b2c3310d803bc49d6065616&scene=21#wechat_redirect)

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[ 代谢信号通路（Metabolic Signaling Pathway）研究，看这一篇就够啦！ ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048575&idx=1&sn=a065b3a05cf7d7352d87a89553def67e&scene=21#wechat_redirect)

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[ AMPK信号通路（AMPK Signaling Pathway）调控网络的深度解析与前沿洞察—能量代谢的“总司令”的任务分配 ](https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMDI3OTk4MQ==&mid=2653048773&idx=1&sn=2543571a61eaf23638c8342f12f3a2b2&scene=21#wechat_redirect)

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