> ccf-mtDNA是COVID-19相关心肌功能障碍的关键预测指标；炎症因子芯片结果表明，病毒感染和免疫细胞浸润导致促炎细胞因子释放增加，直接促成心肌功能障碍。HUVEC-EVs通过抑制TLR介导的NF-κB激活，减轻心肌炎症和线粒体损伤
文献题目 ：Cardiac tissue model of immune-induced dysfunction reveals the role of free mitochondrial DNA and the therapeutic effects of exosomes
杂志名称 ：Science Advances
影响因子 ：11.7
通讯作者 ： Milica Radisic
作者单位 ：University of Toronto
所用芯片产品： QAH-INF-3（定量检测40个人炎症因子）
研究背景： 心肌炎是一种心脏炎症性疾病，但对其发病机制的了解仍然有限， COVID-19可能导致心肌炎，但其潜在的生物学机制尚不清楚， 缺乏可靠的生物标志物和预测性人类模型来评估心肌炎的治疗方法， 先前研究表明，在 血管化心脏芯片模型（ InVADE）平台中，内皮细胞在SARS-CoV-2感染后会转变为促炎表型，导致可溶性血管粘附分子和促炎细胞因子的释放增加。
实验思路 ： 本研究建立了一个血管化心脏芯片模型，模拟了 SARS-CoV-2 引起的急性心肌炎。该模型揭示了免疫细胞介导的心肌功能障碍中， 循环无细胞线粒体DNA (ccf-mtDNA) 的关键作用。研究发现，新冠患者体内 ccf-mtDNA 的升高与心脏功能减退相关。 人脐静脉内皮细胞 来源的外泌体 (HUVEC-EVs) 有效改善了心肌收缩功能，并降低了 ccf-mtDNA 的释放。miRNA 测序结果表明，HUVEC-EVs 通过抑制 TLR-NF-κB 信号通路发挥抗炎和心脏保护作用。这表明 HUVEC-EVs 可能成为治疗 SARS-CoV-2 感染引起的心肌炎症的一种潜在疗法。
实验结果 ：
- 利用InVADE系统，模拟了SARS-CoV-2感染诱发的心肌炎症过程。研究者将人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和人诱导多能干细胞（iPSC）来源的心脏组织共同培养，构建了血管化的心脏模型。通过向血管通道引入SARS-CoV-2病毒（感染复数MOI为0.1）并灌注荧光标记的PBMCs，模拟体内感染和免疫反应。结果显示，病毒感染后，PBMCs从血管腔迁移到心肌组织，并伴随炎症因子（如IL-6、IL8和MCP-1）释放增加。Transwell实验表明，心肌细胞与PBMC共培养不会加速病毒繁殖。SARS-CoV-2感染后，PBM Cs （P eripheral Blood Mononuclear Cells） 从血管腔迁移到心肌组织，导致促炎细胞因子和趋化因子（如IL-6, IL-8, MCP-1）的产生增加。通过RayBiotech抗体芯片 Quantibody Human Inflammation Array 检测到这些细胞因子和趋化因子的表达水平升高。
- 研究发现，单独的SARS-CoV-2感染不会直接损害心脏组织的收缩能力，但加入PBMCs后，会显著降低心脏组织的收缩力、电兴奋性以及钙离子稳态，导致炎症微环境形成和收缩蛋白（如肌钙蛋白T）的破坏。此外，PBMCs与病毒的协同作用还会损害线粒体功能，表现为线粒体丢失、空泡化增加以及游离线粒体DNA的释放。 重要的是 ，免疫细胞在病毒感染中起关键作用，加剧了心脏组织的电化学和功能损伤，而单独的PBMCs不影响心脏功能。
- 研究检测了ccf-mtDNA作为COVID-19患者心脏问题预测指标的可能性。研究发现，与非COVID-19患者相比，COVID-19患者血液中ccf-mtDNA水平显著升高。此外，更高的ccf-mtDNA水平与COVID-19患者较差的心脏功能（较低的LVEF）和更高的死亡率相关。结果表明，ccf-mtDNA可以作为一种有用的生物标志物，用于识别有心脏并发症风险的患者并预测COVID-19的预后。
- 研究人员发现HUVECs衍生的细胞外囊泡 (EVs) 可以减轻 SARS-CoV-2 感染引起的心脏损伤。EVs 通过减少免疫细胞渗透、降低炎症因子水平、恢复心脏收缩功能、改善心肌细胞钙处理和线粒体结构以及减少线粒体DNA释放等多种途径发挥保护作用，表明其可能成为治疗 COVID-19 相关心脏损伤的一种有效疗法。
- 研究人员分析了HUVECs衍生的细胞外囊泡(EVs)中所包含的miRNA，发现其中富含多种miRNA，这些miRNA主要靶向与炎症反应相关的信号通路（如TLR和TNF信号通路）。由于miRNA通常抑制基因表达，因此这些EVs中的miRNA可能通过抑制炎症反应来改善心脏功能，从而减轻SARS-CoV-2感染带来的心脏损伤。
- 实验验证了HUVECs衍生的细胞外囊泡（EVs）的抗炎作用及其机制。研究发现，EVs能够抑制内皮细胞和免疫细胞中的促炎基因表达，降低炎症因子水平，并减少活性氧的产生。进一步研究表明，EVs主要通过抑制TLR（Toll样受体）信号通路，进而抑制NF-κB的激活来减轻炎症反应，而不是直接作用于细胞因子或干扰素通路。最后，实验证明EVs还能直接改善炎症环境中心肌细胞的功能，恢复心脏收缩能力。总而言之，EVs通过多重机制发挥抗炎和保护心脏的作用，具有治疗SARS-CoV-2引起的心脏损伤的潜力。
研究结论 ：
该研究成功构建了一个血管化的心脏芯片模型，模拟了SARS-CoV-2感染诱导的心肌炎。 ccf-mtDNA是COVID-19相关心肌功能障碍的关键预测指标； RayBiotech的炎症因子抗体芯片检测结果表明，病毒感染和免疫细胞浸润导致促炎细胞因子的释放增加，这直接促成了心肌功能障碍 。 HUVEC-EVs通过抑制TLR介导的NF-κB激活，减轻心肌炎症和线粒体损伤，改善心脏功能，是一种潜在的治疗方法。
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