杂志名称：Cellular & Molecular Immunology
影响因子：21.8
文章题目：Hepatocyte-derived LRG1 primes the liver for metastasis and impairs immunotherapy（肝细胞来源的LRG1启动肝脏转移并损害免疫治疗）
第一作者：Guojie Long, Bing Cheng, Yue Jiang
通讯作者：王文宇，潘卫东，程兵
作者单位：中山大学附属第六医院
本实验所用产品：RayBio GSM-INF-1（同时检测小鼠样本中40种炎症细胞因子）; RayBio human/mouse LRG1 ELISA kits
实验样品类型：血清
研究摘要
肝是多种癌症最常见的转移靶器官之一，转移前微环境的形成是肝转移的关键步骤，但其调控机制尚不明确。本研究发现，肝细胞来源的富含亮氨酸α-2糖蛋白1（LRG1）是肝转移前微环境形成的关键驱动因子，并揭示了其在免疫抑制和免疫治疗抵抗中的作用。
研究结果
1、血清LRG1水平升高预示肝转移并伴随肝PMN形成
肝转移患者血清LRG1显著升高，高LRG1表达与较差的无转移生存期相关。小鼠模型中，LRG1在PMN阶段即升高，过表达LRG1可诱导肝纤维连接蛋白沉积并加重转移。
2、肝细胞是肝转移过程中LRG1的主要来源，并且可以重塑肝PMN中的免疫抑制微环境
肝细胞中LRG1表达最高且随转移进展上调。肝细胞特异性Lrg1敲除显著抑制血清LRG1升高并减少肝转移灶。
Lrg1敲除可逆转PMN肝中中性粒细胞异常积累、降低MDSC相关基因表达、恢复CD8+ T细胞比例，并抑制血管生成相关基因。
3、LRG1通过TGFBR/PI3K/AKT轴诱导NETs形成
LRG1直接诱导中性粒细胞NETs形成，依赖TGFBR2及PI3K/AKT通路。NETs促进肿瘤细胞迁移，体内清除中性粒细胞或NETs可逆转LRG1诱导的肝转移
4、肿瘤相关炎症通过IL-6/STAT3上调肝细胞LRG1表达
利用细胞多因子芯片（RayBio GSM-INF-1）筛选出5种在肝PMN及转移期均升高的细胞因子，其中仅IL-6可单独诱导肝细胞LRG1表达，单细胞数据分析及免疫荧光显示，肝PMN中巨噬细胞是IL-6的主要来源。
在体内，过表达IL-6可显著促进肝转移，而肝细胞特异性Lrg1敲除可消除这一效应，施加抗IL-6抗体亦可抑制肝转移。以上结果表明，肿瘤诱导的肝内巨噬细胞来源IL-6通过STAT3信号上调肝细胞LRG1表达。
5、靶向LRG1可抑制肝转移并增强免疫治疗效果
抗LRG1抗体或AAV介导的Lrg1敲除显著抑制肝转移。抗LRG1联合抗PD-1治疗协同抑制肝内肿瘤生长，增加CD8+ T细胞浸润及细胞毒性功能。
实验结论
本研究阐明了肝细胞来源的LRG1在肝转移前微环境形成中的核心作用：肿瘤诱导的肝内巨噬细胞分泌IL-6，通过STAT3上调肝细胞LRG1；LRG1通过TGFBR2/PI3K/AKT轴诱导NETs形成，招募免疫抑制性髓系细胞并抑制T细胞功能，构建促转移、免疫抑制的肝微环境。靶向LRG1不仅可抑制肝转移，还能增敏抗PD-1免疫治疗，为肝转移的早期预警与联合治疗提供了新策略。
研究技术亮点
在本篇研究中，抗体芯片用于高通量筛选肿瘤进展过程中血清炎症因子的动态变化，成功识别出IL-6为诱导肝细胞表达LRG1的关键上游信号。它架起了全身性炎症与肝转移前微环境形成之间的桥梁，为揭示“IL-6/STAT3/LRG1”这一关键信号轴提供了决定性线索。
