杂志名称：Nature Communications
影响因子：15.7
文章题目：ACSS2 drives senescence-associated secretory phenotype by limiting purine biosynthesis through PAICS acetylation
ACSS2通过PAICS乙酰化限制嘌呤生物合成来驱动衰老相关的分泌表型
第一作者：Li Yang, Jianwei You
通讯作者：刘苹羽
作者单位：复旦大学人类表型组研究院、上海代谢重塑与健康重点实验室等
本研究所用产品：AAH-CYT-3（检测人类样本中42种免疫、炎症、趋化等相关的细胞因子）
实验样本：细胞上清
研究摘要
细胞衰老是组织衰老和衰老相关疾病的关键驱动因素之一。衰老相关分泌表型（SASP）通过分泌促炎因子和生长因子影响微环境，但其调控机制尚不完全清楚。乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）是一种代谢酶，能够利用乙酸生成乙酰辅酶A，并通过组蛋白乙酰化调控基因表达。然而，ACSS2是否以及如何调控细胞衰老和SASP尚不明确。
本研究揭示了ACSS2通过限制嘌呤生物合成促进SASP的机制。ACSS2直接与嘌呤生物合成关键酶PAICS相互作用，并通过乙酰化促进PAICS的自噬降解，从而抑制嘌呤代谢。嘌呤代谢的受限导致DNA修复所需的dNTP池减少，加剧了细胞质染色质片段（CCF）的积累和SASP的激活。此外，ACSS2的缺失或抑制能够显著减弱SASP的促肿瘤和免疫监视功能。这些发现为衰老相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
研究结果
1
ACSS2调控衰老相关分泌表型（SASP）
研究人员在人类原代胚胎肺成纤维细胞（IMR90）中建立了致癌RAS诱导的衰老模型（OIS），并通过RNA干扰和药物抑制发现ACSS2缺失显著降低了SASP相关基因的表达（图1a-g）。多因子检测抗体芯片分析进一步证实，ACSS2缺失减少了衰老细胞分泌的SASP因子，例如IL-6、IL-1A、IL-15、CCL8等（图1h）。值得注意的是，ACSS2的调控作用独立于组蛋白乙酰化（H3K27ac）的表观遗传机制（图1i-l）。
2
ACSS2促进细胞质染色质片段（CCF）的形成
CCF通过激活cGAS-STING-NFκB信号通路促进炎症因子的分泌。研究发现，ACSS2缺失显著减少了OIS、化疗药物诱导的衰老（TIS）和辐射诱导的衰老细胞中的CCF形成（图2a-d）。
3
ACSS2通过限制嘌呤生物合成调控SASP
靶向代谢组学分析显示，ACSS2缺失显著增加了嘌呤和嘧啶代谢中间产物的水平（图3a-e）。外源性核苷补充实验表明，嘌呤代谢的增强能够减少CCF形成并抑制SASP（图3f-h）。
4
ACSS2与PAICS相互作用并促进其乙酰化降解
通过TurboID邻近标记技术，研究人员发现ACSS2与嘌呤生物合成酶PAICS和AK1直接相互作用（图4a）。ACSS2通过乙酰化PAICS的K36和K47位点，促进其与LC3的结合及自噬降解（图5a-r）。PAICS的乙酰化突变体（K36RK47R）表现出更高的稳定性，进一步证实了乙酰化在PAICS降解中的关键作用。
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ACSS2缺失在体内削弱SASP
在异种移植模型中，ACSS2缺失显著降低了衰老细胞对肿瘤生长的促进作用（图7a-b）。在辐射诱导的衰老小鼠模型中，ACSS2抑制剂或基因敲除减少了肝脏中的DNA损伤标志物γH2AX和SASP因子的表达（图7d-f）。此外，ACSS2缺失还削弱了衰老细胞的免疫监视功能（图7k-r）。
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研究结论
本研究揭示了ACSS2通过乙酰化PAICS限制嘌呤生物合成，从而促进SASP的机制。ACSS2的缺失或抑制能够显著减弱SASP的促炎和促肿瘤功能，为衰老相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。这些发现不仅扩展了对代谢调控衰老的理解，也为开发靶向ACSS2的“senomorphic”药物提供了理论依据。
研究亮点：研究人员使用抗体芯片分析了衰老细胞（OIS模型）分泌的SASP因子谱，比较了ACSS2敲除组与对照组的差异，高通量检测了多种细胞因子、趋化因子和生长因子的分泌水平，揭示了ACSS2缺失显著降低多种促炎因子（如IL-6、IL-8）的分泌，为ACSS2调控SASP提供了直接证据。
作者：RayBio资讯｜来源：RayBio资讯公众号，常誉生物转载。
本文涉及的产品：人细胞因子芯片 C3（AAH-CYT-3） | 人炎症因子定量芯片 Q3（QAH-INF-3） | 全部抗体芯片